Pharmazeutisch
Im pharmazeutischen Kontext sind Nitrosamine potenziell gefährliche und toxische Verunreinigungen. Sie können sich nämlich bei der Herstellung, Lagerung oder Verpackung von Arzneimitteln bilden.Diese Verunreinigungen können aufgrund ihres krebserregenden Potenzials ein Risiko für die menschliche Gesundheit darstellen.
Im Jahr 2018 wurde die große Besorgnis über das Vorhandensein von Nitrosaminen in bestimmten Arzneimitteln ausgelöst. Daher haben die Aufsichtsbehörden strenge Standards eingeführt, um sie in pharmazeutischen Produkten nachzuweisen und zu quantifizieren.
GC-MS/MS oder LC-MS/MS (Orbitrap, QTOF): Welche Technik ist zu wählen?
Zunächst hängen die zu analysierenden spezifischen Nitrosamine in pharmazeutischen Produkten von der Art des Arzneimittels und den Produktionsbedingungen ab. Zu den im pharmazeutischen Bereich am häufigsten überwachten Nitrosaminen gehören:
- N-Nitrosodimethylamin (NDMA)
- N-Nitrosodiethylamin (NDEA)
- N-Nitrosomethylisopropylamin (NMIPA)
- N-Nitrosodiisopropylamin (NDIPA)
- N-Nitrosomethylaminobuttersäure (NMBA)
- …
Anschließend können sich diese Nitrosamine bei chemischen Reaktionen bilden, an denen nitrosierte Verbindungen und Amine beteiligt sind. Sie können in Rohstoffen, Lösungsmitteln, Reagenzien oder unter den Produktionsbedingungen vorhanden sein. Was den Nachweis dieser Nitrosamine in pharmazeutischen Produkten betrifft, so ist er von entscheidender Bedeutung, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel zu gewährleisten.
Was sagt die Verordnung?
Die Analyse von Nitrosaminen in pharmazeutischen Produkten muss den geltenden regulatorischen Vorgaben entsprechen, wie etwa denen der FDA in den Vereinigten Staaten und der EMA in Europa.
Pharmazeutische Hersteller sind verpflichtet, regelmäßige Tests durchzuführen, um das Vorhandensein von Nitrosaminen in ihren Produkten zu überprüfen, und bei Bedarf Korrekturmaßnahmen zu ergreifen, um die Einhaltung der Sicherheitsstandards zu gewährleisten.
Was ist GC-MS/MS?
Die GC-MS/MS (Gaschromatographie – Tandem-Massenspektrometrie) ist eine fortschrittliche analytische Technik, die die Gaschromatographie (GC) mit der Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) kombiniert. Diese Technik wird verwendet, um chemische Verbindungen in komplexen Proben zu analysieren und zu identifizieren.
Sie ist eine leistungsstarke und vielseitige Technik, die in verschiedenen wissenschaftlichen und industriellen Bereichen Anwendung findet. Sie ermöglicht eine präzise, empfindliche und selektive Analyse flüchtiger und halbflüchtiger chemischer Verbindungen und ist damit ein unverzichtbares Werkzeug für die Forschung und die Quantifizierung chemischer Substanzen in vielen Bereichen.
Die GC-MS/MS geht noch einen Schritt weiter als die GC/MS, indem vor der Detektion ein Fragmentierungsschritt der Ionen hinzugefügt wird. Diese zusätzliche Fragmentierung der Ionen ermöglicht detailliertere strukturelle Informationen über die in der Probe vorhandenen organischen Verbindungen.
- Erhöhte Selektivität
- Präzisere Identifizierung
- Reduzierung von Interferenzen
- Präzisere Quantifizierung
Ein Beispiel für eine in der Pharmaindustrie gesuchte Nitrosaminverbindung: NDMA
Die Analyse von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) kann mit mehreren analytischen Techniken durchgeführt werden. Die Wahl der Technik hängt von mehreren Faktoren ab, insbesondere von der erforderlichen Empfindlichkeit und der Art der Probe…
Zwei der am häufigsten verwendeten Techniken zur Analyse von NDMA sind GC-MS/MS (Gaschromatographie – Tandem-Massenspektrometrie) und LC-MS/MS (Flüssigchromatographie – Tandem-Massenspektrometrie).
Also, welche Technik wählen?
Die Entscheidung hängt von den spezifischen industriellen Anforderungen und den Eigenschaften der Probe ab.
Wenn Einschränkungen hinsichtlich der Flüchtigkeit bestehen, kann GC-MS/MS die geeignetere Wahl sein. Wenn die Probenmatrix komplexer ist oder wenn LC-MS/MS in Betracht gezogen werden kann, ist dies eine Option, die man erwägen sollte.
Die zu erreichenden Spezifikationen sind ebenfalls wichtig, um zu wissen, welche Methode und welche Technik anzuwenden sind.
Zusammenfassend:
GC-MS/MS (Gaschromatographie - Tandem-Massenspektrometrie):
Vorteile:
GC-MS/MS wird häufig zur Analyse flüchtiger Verbindungen wie NDMA eingesetzt. Sie bietet eine effiziente Trennung der Verbindungen, hohe Empfindlichkeit und hohe Spezifität dank der Tandem-Massenspektrometrie. Da NDMA flüchtig ist, kann GC-MS/MS sehr gut geeignet sein.
Einschränkungen:
Bestimmte Matrizen können komplexere Probenvorbereitungsschritte erfordern. Außerdem kann sich NDMA während der Heizprozesse der GC zersetzen.
LC-MS/MS (Flüssigchromatographie - Tandem-Massenspektrometrie):
Vorteile
LC-MS/MS ist vielseitig und kann zur Analyse einer breiten Palette von Verbindungen, einschließlich weniger flüchtiger Verbindungen, eingesetzt werden. Sie kann für bestimmte Matrizen besser geeignet sein, insbesondere für komplexere Proben.
Einschränkungen:
Da NDMA flüchtig ist, kann LC-MS/MS spezifische Bedingungen für die Analyse dieser Verbindung erfordern. Außerdem können die Lösungsmittel und die Bedingungen der LC optimiert werden müssen, um eine effiziente Trennung zu erzielen.
Hier sind einige Gründe, warum in diesem Zusammenhang GC-MS/MS gegenüber LC-MS/MS bevorzugt werden könnte:
- Die Flüchtigkeit von Nitrosaminen: Nitrosamine sind oft flüchtig und lassen sich in einer GC-Säule gut trennen. Die GC eignet sich besonders für die Analyse flüchtiger oder halbflüchtiger Verbindungen, während die LC besser für weniger flüchtige Verbindungen geeignet ist.
- Effiziente Trennung: Die GC bietet in der Regel eine effizientere Trennung für Verbindungen mit kurzen und präzisen Retentionszeiten. Das kann von Vorteil sein, wenn Nitrosamine sauber und genau getrennt werden müssen.
- Komplexe Matrizes: Enthält die pharmazeutische Probe komplexe Matrizes, kann die GC eine bessere Trennung und weniger Interferenzen bieten, was die Detektion und Quantifizierung von Nitrosaminen vereinfachen kann.
- Empfindlichkeit: Die GC kann eine hohe Empfindlichkeit bieten, was wichtig sein kann, um Spuren von Nitrosaminen in pharmazeutischen Proben nachzuweisen.
- Selektivität: Die Fragmentierung der Ionen in der MS/MS der GC kann eine erhöhte Selektivität und Spezifität bei der Identifizierung von Nitrosaminen ermöglichen.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Wahl zwischen GC-MS/MS und LC-MS/MS von mehreren Faktoren abhängt. Tatsächlich hängt sie von den spezifischen Eigenschaften der analysierten Nitrosamine sowie von den verfügbaren instrumentellen Ressourcen und der vorhandenen Expertise ab.
Nitrosamine können auch erfolgreich mit LC-MS/MS-Methoden analysiert werden, insbesondere wenn sie weniger flüchtig sind oder wenn die Matrix besser für die LC geeignet ist.
Letztlich sollte die Entscheidung auf Grundlage der Vor- und Nachteile jeder Technik für Ihre spezifische Anwendung getroffen werden.
Welche Faktoren sind bei der Analyse von Nitrosaminen mittels GC-MSMS oder LC-MSMS zu berücksichtigen?
- Die Probenvorbereitung: kann Schritte wie Zerkleinern, Extraktion oder Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel umfassen.
- Die Extraktion: wenn Nitrosamine nur in sehr geringen Mengen vorliegen, kann ein Extraktionsschritt erforderlich sein, um die Analyten anzureichern. Die Extraktion kann mithilfe von Methoden wie Festphasenextraktion (SPE) oder Flüssig-Flüssig-Extraktion (LLE) durchgeführt werden.
- Nachweis und Quantifizierung: Um Nitrosamine nachzuweisen und zu quantifizieren, sind spezifische analytische Methoden erforderlich. Die Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) ist eine der am häufigsten verwendeten Nachweismethoden. Die Tandem-Massenspektrometrie bietet eine hohe Empfindlichkeit und ermöglicht die spezifische Identifizierung von Nitrosaminen anhand ihrer Molekülmassen und Fragmentierungsübergänge. Da Nitrosamine zudem in sehr niedrigen Konzentrationen vorliegen können, ist es wichtig, die Nachweisgrenze (LOD) und die Bestimmungsgrenze (LOQ) der analytischen Methode zu ermitteln, um ihre Empfindlichkeit sicherzustellen.
- Die Methodenvalidierung: Vor der routinemäßigen Analyse muss die Methode validiert werden, um ihre Genauigkeit, Empfindlichkeit, Spezifität und Robustheit sicherzustellen. Dies umfasst in der Regel Studien zur Präzision, Linearität, Empfindlichkeit, Spezifität und Stabilität.
Zusammenfassend hängt die Wahl zwischen GC-MS/MS und LC-MS/MS für die Analyse von Nitrosaminen von mehreren Faktoren ab, etwa von den chemischen Eigenschaften der Nitrosamine, den Eigenschaften der Probe und den Zielen der Analyse.
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