Ihr Bedarf: Analyse extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe zur Bewertung der Konformität Ihrer Gesundheitsprodukte
Was ist unter „extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen“ zu verstehen?
In der Materialwissenschaft bezeichnen „extrahierbare und auslaugbare Stoffe“, „Extractables and Leachables“ auf Englisch, die Wanderung chemischer Spezies, Atome, Ionen oder Moleküle innerhalb eines Materials, unabhängig davon, ob es fest (kristallin oder amorph), flüssig oder gasförmig ist.
Dieses irreversible Transportphänomen, gemeinhin als Migration bezeichnet, ist somit ein makroskopisches Konzept, das sich auf Konzentrationen chemischer Spezies in den verschiedenen Bestandteilen eines Mediums bezieht und sich im Laufe seiner Nutzung verändern kann.
Dieses natürliche Phänomen bezeichnet somit eine Diffusion der Materie, die darauf abzielt, die Konzentrationen chemischer Spezies in einem gegebenen Medium zu vereinheitlichen.
Extrahierbare Stoffe sind per Definition Verbindungen, die aus einem Material extrahiert werden können, wenn sie unter extremen Bedingungen in Gegenwart von Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität vorliegen.
Unsere Lösungen: Analyse der Migration extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe
Mit einem vielfältigen analytischen Gerätepark und doppelter Expertise in Chemie und Werkstoffen begleitet Sie das FILAB-Labor in jeder Phase der Bewertung extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe in Gesundheitsprodukten (Medizinprodukte, pharmazeutische Produkte und Kosmetikprodukte) durch die folgenden Leistungen:
Für Medizinprodukte (implantierbare Medizinprodukte wie Stents, Katheter oder verabreichte Medizinprodukte wie Spritzen oder Beutel) folgt das FILAB-Labor den Empfehlungen der MDR (Europa) und der FDA (USA)
- Probenvorbereitung gemäß ISO 10993-12*
- Chemische Charakterisierung von Materialien gemäß ISO 10993-18*, einschließlich Berechnung und Begründung des AET
Für den Pharmasektor folgt das Labor FILAB der Leitlinie ICH Q3E.
- Identifizierung von Extrahierbaren gemäß USP <1663>
- Identifizierung von Auslaugbaren gemäß USP <1664>
- Analyse von Extrahierbaren und Auslaugbaren gemäß den BPOG (Gute operative Praxis)
- Analyse von Kunststoffverpackungen gemäß USP <665> und USP <1665>
- Analyse von Bestandteilen von Kunststoffmaterialien gemäß USP <661.1>
- Analyse und Prüfung der Verpackung: Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel gemäß <USP 661.2>
Die von FILAB beherrschten E&L-Referenzwerke
| Referenz | Objekt | Bereich |
| USP 1663 | Extrahierbare Stoffe aus pharmazeutischen Verpackungssystemen | Pharma / Verpackung |
| USP 1664 | Leachables in Arzneimitteln — Fokus auf OINDPs | Inhalation, MDI, DPI |
| USP 665 | Polymere in Kontakt mit Biologika — Herstellung | Biopharma / Single-Use |
| USP 661-1 | Pharmazeutische Glasbehälter | Glasverpackung |
| USP 661-2 | Pharmazeutische Kunststoffbehälter | Kunststoffverpackung |
| ISO 10993 / MDR | Biokompatibilität von Medizinprodukten — Verordnung (EU) 2017/745 | Medizinprodukte EU |
| ISO 10993-18 / FDA | Chemische Charakterisierung von Medizinprodukten — FDA-Anforderungen | Medizinprodukte Export USA |
| BPOG | Extrahierbare Stoffe aus Single-Use-Bioprozessausrüstung | Biopharma / SUS |
Analyse extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe (E&L)
Die Untersuchung extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe ist eine wesentliche Analyse, um die Sicherheit von Materialien zu gewährleisten, die mit empfindlichen Produkten in Kontakt kommen (Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika usw.).
Extractables sind Stoffe, die aus einem Material extrahiert werden können, wenn es unter kontrollierten Bedingungen (Temperatur, pH-Wert, Dauer) aggressiven Lösungsmitteln ausgesetzt wird.
Auslaugbare Stoffe sind Verbindungen, die unter normalen Anwendungsbedingungen tatsächlich aus einem Material in ein Endprodukt migrieren.
Unsere Analysetechniken für extrahierbare und auslaugbare Stoffe
- die GC-MS, die HPLC oder UHPLC/MS/MS für die Suche, Identifizierung und Quantifizierung organischer Verbindungen, die in Lösungsmitteln, UV-beständigen Materialadditiven, Antioxidantien, Farbstoffen, Druckfarben, Rückständen von Reinigungsmitteln, Sterilisationsrückständen, Polymerrückständen usw. vorhanden sind und die durch ein normiertes Simulans aus dem Material extrahiert und/oder freigesetzt wurden
- die ICP-AES und ICP-MS besonders geeignet für mineralische oder metallische Verunreinigungen oder Additive, wie Schwermetalle, mineralische oder metallische Füllstoffe, Farbstoffe usw.
- die Mikroskopie REM-EDX, ein echtes Werkzeug für schnelle und vielseitige Diagnosen des Oberflächenzustands des Materials nach Alterung, die Beobachtung von Partikeln, Ablagerungen usw.
Warum sollten Sie Ihre E&L-Studien FILAB anvertrauen?
- COFRAC-Akkreditierung ISO 17025 und GMP-/BPF-Umfeld
Gewährleistet die technische Kompetenz, die Rückverfolgbarkeit unserer Messungen und die Belastbarkeit unserer Analyseergebnisse gegenüber den französischen, europäischen und amerikanischen FDA-Behörden. - Umfassende multitechnische Analyseplattform
- Beherrschung der regulatorischen Schwellenwerte (AET, SCT …).
- Strukturierte Berichte für Ihre regulatorischen Unterlagen
Jeder FILAB-Bericht ist so aufgebaut, dass er direkt in Ihre Unterlagen integriert werden kann: Modul 3 CTD, IMPD, STED, BER, 510(k)-Dossier oder PMA. Unsere Liefergegenstände umfassen detaillierte Betriebsbedingungen, annotierte Chromatogramme, Tabellen zur Identifizierung/Quantifizierung sowie die toxikologische Bewertung der nachgewiesenen Verbindungen.
Lassen Sie uns über Ihr Projekt sprechen
Sie haben Bedarf an Studien zu extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen?
👉 Kontaktieren Sie unsere Teams, um Ihr Projekt gemeinsam zu besprechen.
Das FILAB-Labor unterstützt Industrieunternehmen bei der Untersuchung extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe
Die E&L-Studie wird in mehreren Branchen eingesetzt, in denen die Wechselwirkung zwischen Materialien und Endprodukten kritisch ist:
- Pharmazeutisch: Kontakt zwischen Behältnissen (Fläschchen, Spritzen, Blister) und Arzneimitteln.
- Medizinprodukte: Infusionssysteme, Katheter, Implantate, Schläuche.
- Biotechnologie: Zellkulturmedien, Einwegsysteme.
- Kosmetik: Verpackungen und Applikatoren im Kontakt mit empfindlichen Formulierungen.
- Lebensmittelindustrie: Verpackung und potenzielle Migration chemischer Substanzen.
In der Regel kennt der Hersteller des Materials die Art der Verbindungen, die extrahiert werden können, und stellt dem Anwender im Idealfall die Liste der extrahierbaren chemischen Spezies zur Verfügung.
Da eine spezifische Formulierung die Art und Menge der auslaugbaren Stoffe beeinflussen kann, liegt es in der Verantwortung des Herstellers nachzuweisen, dass das Niveau der auslaugbaren Stoffe nicht zu unerwünschten toxikologischen Effekten beiträgt. Die aktuellen Leitlinien (zum Beispiel „Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics“ der Food and Drug Administration (FDA)) und die Richtlinie „Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials“ der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) machen deutlich, dass es vorzuziehen ist, die auslaugbaren Stoffe mit der Endformulierung zu testen.
FAQ
Die Korrelation von Extractables-Daten mit potenziellen Leachables muss mit Vorsicht erfolgen, da nicht alle Leachables in Extractables-Studien gefunden werden. Da eine Arzneimittelformulierung bekannte extrahierbare Verbindungen chemisch verändern kann, ist es möglich, Leachables nachzuweisen, die in der Extractables-Studie nicht erkannt wurden.
Darüber hinaus begrenzen Matrixeffekte der Probe, Unterschiede im Analysesystem, Änderungen der Prüfmethode usw. die Möglichkeit direkter Korrelationen.
Die Bewertung eines Materials, seiner guten Alterungsbeständigkeit über die Zeit sowie der Kompatibilität zwischen Materialien und Gegenständen (Behältnisse aus Polymer, Metall oder Glas), die mit ihrem Inhalt in Kontakt kommen (Kosmetikprodukt, Arzneimittel, Lebensmittel, Medizinprodukt, …), ist für Industrieunternehmen aus den Bereichen Lebensmittel, Kosmetik, Pharmazie und Medizinprodukte von höchster Bedeutung. Die Auswirkungen einer chemischen Migration aus dem Material (Behälter, Verpackung, Geschirr, Utensil, Implantat, Ausrüstung …), das mit dem Produkt in Kontakt steht (Medizinprodukte, Bulk, Pulver, Tablette, Flüssigkeit, der menschliche Körper, …), können kritisch sein: Verunreinigung, Nichtkonformität, Reklamationen, Schäden für Verbraucher/Anwender, …
Als Beispiel veröffentlichte die FDA bereits 1999 ein Guidance for Industry : Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, in dem festgelegt wird, dass:
„Die Verpackungskomponenten müssen aus Materialien bestehen, die keine für den mit dem Produkt behandelten Patienten unerwünschten oder gefährlichen Substanzen freisetzen.
Daher müssen die Unterlagen Extraktionsprüfungen an der Verpackung enthalten, um zu bestimmen, welche chemischen Bestandteile oder Materialien in das Produkt migrieren können. Eine Toxizitätsstudie dieser Bestandteile muss durchgeführt werden.“
Im Jahr 2005 wurde dieser Text durch eine Leitlinie der EMA ergänzt: Guideline on plastic immediate packaging material, die präzisiert, dass das Ziel der Extraktionsprüfungen darin besteht, Zusatzstoffe (Antioxidantien, Weichmacher, Katalysatoren …) zu identifizieren und zu quantifizieren, die durch den Inhalt aus seiner Verpackung extrahiert werden können, unabhängig davon, ob es sich um ein flüssiges oder festes Produkt handelt.
Anschließend führte 2006 das Product Quality Research Institute (PQRI) umfassende Untersuchungen zu inhalativen oder nasal verabreichten Produkten durch.
Diese Studien führten zu Empfehlungen: Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Product.
Diese Empfehlungen dienen heute der FDA und dem übrigen pharmazeutischen Sektor weltweit als Referenz.
Diese Studien betreffen im Wesentlichen Verpackungselemente (Blister, Flaschen, vorgefüllte Spritzen, Dosierventile, Inhalatoren …), aber auch solche, die während des Herstellungsprozesses mit dem Produkt in Kontakt kommen (Filtrationssysteme, Transferleitungen, Einwegmaterialien, Big Bags …).
Die freigesetzten Substanzen können entweder auf den Patienten wirken, beispielsweise durch nachgewiesene Karzinogenität (N-Nitrosamine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe …), oder auf die physikochemische Stabilität des Arzneimittels selbst.
Die wichtigsten Herausforderungen betreffen die regulatorische Konformität, die Materialvariabilität und die Interpretation der Ergebnisse. Die pharmazeutische und medizinische Industrie muss strenge Normen (USP, ISO 10993, ICH Q3D) einhalten, was umfassende Analysen und strenge Validierungen erfordert. Die Komplexität moderner Materialien (Mehrschichtsysteme, Beschichtungen, technische Polymere) kann zu unvorhersehbarem Migrationsverhalten führen. Schließlich erfordert die Interpretation der Daten fundiertes Fachwissen, um kritische Verunreinigungen von unbedenklichen Verbindungen zu unterscheiden und gleichzeitig die Sicherheit des Endprodukts zu gewährleisten.
Die Extractables sind Stoffe, die aus einem Material extrahiert werden können, wenn es unter kontrollierten Bedingungen spezifischen Lösungsmitteln ausgesetzt wird. Die Leachables hingegen sind Stoffe, die unter normalen Anwendungsbedingungen tatsächlich vom Material in das Endprodukt migrieren.
Die Leachables-Studie ist repräsentativer für das tatsächliche Risiko für den Endanwender.
Medizinprodukte kommen in direkten Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten, Arzneimitteln oder Injektionslösungen. Eine E&L-Studie ermöglicht es, die potenziell migrierenden Substanzen zu identifizieren und ihre Unbedenklichkeit zu überprüfen. Diese Analyse ist unerlässlich, um die Anforderungen an die Biokompatibilität zu erfüllen, insbesondere gemäß der Norm ISO 10993-18.
Die betroffenen Materialien sind diejenigen, die in direktem Kontakt mit einem empfindlichen Produkt stehen: Kunststoffe, Polymere, Gummis, Metalle, Druckfarben und Klebstoffe. Diese Materialien kommen in pharmazeutischen Verpackungen, Spritzen, Schläuchen, Infusionsbeuteln sowie in medizinischen Implantaten vor.
Die FDA verfügt über keinen spezifischen Leitfaden, der sich ausschließlich mit E&L befasst, behandelt diese Aspekte jedoch in mehreren regulatorischen Dokumenten, insbesondere für Medizinprodukte (ISO 10993-18), pharmazeutische Verpackungen und Arzneimittelverabreichungssysteme. Die Behörde empfiehlt umfassende Studien, um potenzielle Verunreinigungen zu identifizieren, die in Arzneimittel migrieren können, und bewertet deren toxikologische Auswirkungen anhand akzeptabler Sicherheitsgrenzwerte. Die Erwartungen der FDA stehen im Einklang mit denen der US-Pharmakopöen (USP <1663>, <1664>) sowie mit internationalen Empfehlungen wie denen der ICH.
Die USP definiert die Anforderungen an Extraktables und Leachables (E&L) in Materialien, die mit pharmazeutischen Produkten in Kontakt kommen, über die Kapitel USP <1663> und USP <1664>.
USP <1663> beschreibt die Grundsätze und Methoden zur Identifizierung von Extraktables, also von Stoffen, die unter aggressiven Bedingungen aus einem Material extrahiert werden können. USP <1664> befasst sich mit den Leachables, also mit Verbindungen, die unter normalen Anwendungsbedingungen tatsächlich in das Endprodukt migrieren.
Diese Leitlinien tragen dazu bei, die Patientensicherheit und die regulatorische Konformität zu gewährleisten, indem sie potenzielle Verunreinigungen charakterisieren, die die Stabilität und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln beeinträchtigen können.
Eine Studie zu extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen E&L ist erforderlich bei der Auswahl oder dem Wechsel eines Primärverpackungsmaterials, bei der Entwicklung eines neuen Medizinprodukts, bei einem Lieferantenwechsel eines Bauteils, bei jeder regulatorischen Einreichung (CTD, IMPD, 510(k), PMA, STED) sowie bei der Untersuchung einer Qualitätsabweichung oder eines Ergebnisses außerhalb der Spezifikation.
Ja. FILAB bietet eine schlüsselfertige Dienstleistung an, die die Konzeption des Studienplans, die Extraktionen, die multitechnischen Analysen, die Identifizierung und Quantifizierung der Verbindungen, die toxikologische Bewertung und die Erstellung des Abschlussberichts umfasst. Unsere Experten arbeiten mit qualifizierten Toxikologen für Bewertungen zusammen, die eine PDE-/TI-/MoS-Berechnung erfordern.
