Die Kontrolle von extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen (E&L) ist eine zentrale regulatorische Anforderung für die Qualifizierung von pharmazeutischen Verpackungen, Medizinprodukten und Produktionsanlagen.
Das neue ICH-Q3E-Regelwerk vereinheitlicht und stärkt den internationalen Rahmen für diese Studien.
FILAB unterstützt Sie bei der Konzeption, Durchführung und Dokumentation Ihrer E&L-Studien gemäß ICH Q3E, USP <1663> (Extrahierbare) und USP <1664> (Auslaugbare Stoffe).
ICH Q3E: das neue internationale Regelwerk für E&L
Veröffentlicht am 1. August 2025 und von der ICH-Versammlung in Step 2b bestätigt, stellt ICH Q3E (Guideline for Extractables and Leachables) die erste umfassende internationale Harmonisierung zu diesem Thema dar. Derzeit befindet es sich bis zum 18. Dezember 2025 in der öffentlichen Konsultation. Die endgültige Annahme (Step 4) wird in den kommenden Monaten erwartet.
ICH Q3E steht in der Kontinuität der ICH-Leitlinien zu Verunreinigungen (Q3A (Wirkstoffe), Q3B (Fertigarzneimittel), Q3C (Restlösemittel), Q3D (elementare Verunreinigungen), M7 (mutagene Verunreinigungen)) und folgt den Grundsätzen des ICH Q9-Qualitätsrisikomanagements. Es umfasst neue und zugelassene Arzneimittel, einschließlich Zell- und Gentherapieprodukte sowie Kombinationsprodukte aus Arzneimittel und Medizinprodukt.
Dieses Regelwerk bietet einen ganzheitlichen, risikobasierten Rahmen, der es ermöglicht, auslaugbare Verunreinigungen über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg zu identifizieren, zu bewerten und zu kontrollieren – von der Entwicklungsphase bis zum Management nach der Zulassung.
Extractables und Leachables: Worum geht es?
Diese beiden Begriffe bezeichnen Familien chemischer Verunreinigungen, die mit den mit dem Arzneimittel in Kontakt stehenden Materialien verbunden sind:
Begriff | Definition | Quelle | Untersuchungsbedingungen |
Extrahierbare Stoffe | Chemische Entitäten, die unter kontrollierten Laborbedingungen aus einem Material extrahiert werden | Verpackungskomponenten, Geräte, Produktionsanlagen | Überhöhte Bedingungen (Lösungsmittel, Temperaturen, verlängerte Kontaktzeiten) — worst case |
Leachables | Chemische Entitäten, die unter normalen Herstellungs- und Lagerbedingungen tatsächlich in das Arzneimittel migrieren | Dieselben Quellen wie bei den extrahierbaren Stoffen | Tatsächliche Herstellungs- und Lagerbedingungen — Produktlebensdauer |
Die extrahierbaren Stoffe bilden die potenziellen Leachables : Sie stellen in der Regel eine Obermenge dar, von der die Leachables eine Teilmenge sind. Die Konzentration eines Leachables ist typischerweise geringer als die des entsprechenden extrahierbaren Stoffes aus einer gut durchgeführten Studie. Die Herstellung einer Korrelation zwischen extrahierbaren Stoffen und Leachables (E&L-Korrelation) ist eine zentrale Anforderung der ICH Q3E.
Benötigt Ihr Dossier E&L-Studien gemäß ICH Q3E?
Unsere Experten entwickeln Ihren Studienplan und begleiten Sie bis zum Abschlussbericht.
Die Leistungen von FILAB für Ihre E&L-Studien
FILAB bietet eine umfassende Begleitung für Ihre Extractables- und Leachables-Studien, von der Definition der Studienstrategie bis zur Erstellung des COFRAC-akkreditierten Berichts, der in Ihrem regulatorischen Dossier verwendet werden kann.
Unsere Experten unterstützen Sie bei der Definition Ihres risikobasierten E&L-Ansatzes, gemäß den Grundsätzen von ICH Q3E. Wir analysieren die für Ihr Produkt spezifische Risikomatrix (Formulierungstyp, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Materialart) und schlagen Ihnen einen geeigneten und verhältnismäßigen Studienplan vor, der in Ihrem CTD dokumentierbar ist.
FILAB erstellt das vollständige Extractables-Profil Ihrer Komponenten (Primärverpackung, Verabreichungssysteme, Herstellungsanlagen) durch eine Kombination komplementärer Analysetechniken: GC-MS und GC-MS/MS für flüchtige und semivolatile Verbindungen, LC-MS/MS (UHPLC gekoppelt mit hochauflösender Massenspektrometrie) für nichtflüchtige Verbindungen und Verbindungen mit hoher Molekülmasse sowie ICP-MS für elementare Extractables. Die Extraktionsbedingungen werden als Worst-Case in Bezug auf die Formulierung festgelegt (polare und unpolare Lösungsmittel, extreme pH-Werte, repräsentative Temperaturen und Dauer).
Für pharmazeutische Darreichungsformen mit signifikantem Risiko (Injektabilia, Inhalativa, ophthalmische Formen, Formen mit modifizierter Freisetzung) führt FILAB Leachables-Studien am Fertigarzneimittel in seiner kommerziellen Verpackung durch. Die gezielten analytischen Verfahren werden gemäß den ICH-Anforderungen entwickelt und validiert (LOD, LOQ, Linearität, Richtigkeit, Wiederholbarkeit). Ein nicht zielgerichtetes Screening (GC-MS, LC-HRMS) wird systematisch hinzugefügt, um jedes unerwartete Leachable oder Interaktionsprodukt zu erkennen.
Falls es technisch nicht möglich ist, eine Studie am Fertigprodukt durchzuführen (Matrixinterferenzen, große parenterale Volumina, herausfordernder AET), kann FILAB eine simulierte Studie mit einem repräsentativen Lösungsmittel für die Leaching-Neigung Ihrer Formulierung unter beschleunigten, dokumentierten und wissenschaftlich begründeten Bedingungen durchführen.
FILAB kann Sie bei der toxikologischen Bewertung der über dem AET identifizierten Substanzen unterstützen: Klassifizierung (Klassen 1, 2, 3 gemäß ICH Q3E), Berechnung der PDE und der Expositionsmargen, Bewertung des mutagenen Potenzials (Grundsätze von ICH M7) sowie Berücksichtigung der spezifischen Aspekte des Verabreichungswegs (ophthalmisch, intrathekal, dermal) und besonderer Populationen (pädiatrisch, Onkologie ICH S9).
Unsere Analyseberichte sind so strukturiert, dass sie direkt in Modul 3.2.P.7 Ihres CTD integriert werden können. Wir können Sie auch bei der Ausarbeitung des E&L-Abschnitts Ihres Dossiers und bei der Vorbereitung der Antworten auf Fragen von Behörden (FDA, EMA, ANSM) zu Ihren Extractables- und Leachables-Studien unterstützen.
Verwendete technische Methoden für die ICH-Q3E-Analyse
- die GC-MS, die HPLC oder UHPLC/MS/MS für die Suche, Identifizierung und Quantifizierung organischer Verbindungen in Lösungsmitteln, UV-stabilisierenden Additiven, Antioxidantien, Farbstoffen, Druckfarben, Reinigungsmittelrückständen, Sterilisationsrückständen, Polymerrückständen …, die aus dem Material durch ein normiertes Simulans extrahiert und/oder freigesetzt wurden
- die ICP-AES und ICP-MS besonders geeignet für mineralische oder metallische Verunreinigungen oder Additive, wie Schwermetalle, mineralische oder metallische Füllstoffe, Farbstoffe …
- die Mikroskopie REM-EDX, ein echtes schnelles und vielseitiges Diagnosewerkzeug für die Beurteilung des Oberflächenzustands des Materials nach Alterung, die Beobachtung von Partikeln, Ablagerungen …
Warum sollten Sie Ihre E&L-Studien FILAB anvertrauen?
- COFRAC-Akkreditierung ISO 17025 und GMP-/BPF-Umgebung
Garantiert die technische Kompetenz, die Rückverfolgbarkeit unserer Messungen und die rechtliche Verbindlichkeit unserer Analyseergebnisse gegenüber den französischen und europäischen Aufsichtsbehörden sowie der US-amerikanischen FDA. - Umfassende analytische Multi-Technique-Plattform
- Beherrschung der regulatorischen Grenzwerte (AET, SCT…).
- Strukturierte Berichte für Ihre regulatorischen Unterlagen
Jeder FILAB-Bericht ist so aufgebaut, dass er direkt in Ihre Unterlagen integriert werden kann: Modul 3 CTD, IMPD, STED, BER, 510(k)-Dossier oder PMA. Unsere Lieferergebnisse umfassen detaillierte Betriebsbedingungen, annotierte Chromatogramme, Identifikations-/Quantifizierungstabellen sowie die toxikologische Bewertung der nachgewiesenen Verbindungen.
Für den Pharmasektor folgt das Labor FILAB dem ICH-Q3E-Guideline.
- Identifizierung von Extrahierbaren gemäß USP <1663>
- Identifizierung von Auslaugbaren gemäß USP <1664>
- Analyse von Extrahierbaren und Auslaugbaren gemäß den BPOG (Gute Betriebspraxis)
- Analyse von Kunststoffverpackungen gemäß USP <665> und USP <1665>
- Analyse von Komponenten aus Kunststoffmaterialien gemäß USP <661.1>
- Analyse und Prüfung der Verpackung: Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel gemäß USP <661.2>
Unsere weiteren ICH-Dienstleistungen
ICH Q3D und ICH Q3E: zwei komplementäre Referenzrahmen, die FILAB beherrscht
ICH Q3E: Extrahierbare und auslaugbare Stoffe
Diese Richtlinie wurde entwickelt, um Stoffe zu kontrollieren, die aus direkt kontaktierenden Materialien (wie Fläschchen, Verschlüssen, Spritzen) in das Arzneimittel selbst migrieren können. Diese Stoffe sind in der Regel organische Verbindungen, die sich aus dem Verpackungsmaterial zersetzen oder daraus freigesetzt werden.
ICH Q3D: Elementare Verunreinigungen
Diese ICH-Q3D-Leitlinie zielt darauf ab, das Vorhandensein von Elementen wie Blei (Pb), Quecksilber (Hg), Arsen (As) oder Cadmium (Cd) in pharmazeutischen Produkten zu kontrollieren und zu begrenzen. Diese Elemente können in Spuren in Rohstoffen, Hilfsstoffen, Katalysatoren vorhanden sein oder sogar aus Produktionsanlagen migrieren.
FAQ
Die Analyse von Extrahierbaren und Auslaugbaren ist ein Bewertungs- und Kontrollprozess für die Migration chemischer Substanzen aus Verpackungs- oder Herstellungsmaterialien in ein pharmazeutisches Produkt. Ziel ist es sicherzustellen, dass diese Substanzen, selbst in Spuren, die Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit des Arzneimittels nicht beeinträchtigen.
Extrahierbare sind Verbindungen, die unter extremen Laborbedingungen aus einem Material extrahiert werden können, also unter Verwendung aggressiver Lösungsmittel und hoher Temperaturen. Die Analyse der Extrahierbaren zielt darauf ab, die größtmögliche Anzahl chemischer Substanzen zu identifizieren, aus denen ein Material besteht.
Auslaugbare sind die Verbindungen, die tatsächlich migrieren vom Material in das Endprodukt unter normalen Verwendungs- und Lagerbedingungen. Auslaugbare sind in der Regel eine Teilmenge der Extrahierbaren.
ICH Q3E ist eine Leitlinie, die die regulatorischen Anforderungen weltweit (Europa, Vereinigte Staaten, Japan usw.) für E&L-Studien harmonisiert. Ihre Bedeutung ist für die pharmazeutische Industrie entscheidend, weil sie :
die Patientensicherheit gewährleistet, indem die Exposition gegenüber Kontaminanten begrenzt wird.
den Einreichungsprozess neuer Arzneimittel vereinfacht, indem sie einen einheitlichen Rahmen für Sicherheitsstudien bietet.
- vermeidet, dass die Analysen für jede Weltregion wiederholt werden müssen.
Alle Fertigarzneimittel, deren Primärverpackung oder Herstellungsausrüstung potenziell chemische Substanzen freisetzen kann. Das Anforderungsniveau ist risikoproportional: sehr hoch für intravenöse, intrathekale, ophthalmische und inhalative Arzneiformen, moderat für topische und flüssige orale Formen, begrenzter für feste orale Formen und wässrige topische Produkte, die den Food-Contact-Vorschriften entsprechen. Zell- und Gentherapieprodukte sowie Kombinationsprodukte aus Arzneimittel und Medizinprodukt sind ausdrücklich im Geltungsbereich von ICH Q3E enthalten.
ICH Q3E legt die Dokumentationsanforderungen fest, die in die Zulassungsunterlagen aufzunehmen sind (CTD, Modul 3.2.P.7). Das E&L-Dossier muss Folgendes enthalten :
- Die Begründung der Bedingungen und Methoden der Extrahierbaren-Studien (Lösungsmittel, Temperaturen, Dauer, Oberfläche/Volumen-Verhältnis, analytische Methoden und deren Qualifizierung)
- Alle Studienberichte, mit allen über dem AET liegenden Peaks, die identifiziert und quantifiziert wurden (chemischer Name, Struktur, CAS-Nummer falls verfügbar, beobachtetes Niveau)
- Die Sicherheitsbewertung der Substanzen über dem AET
- Die nachgewiesene und dokumentierte E&L-Korrelation
- Die umgesetzte Kontrollstrategie (Lieferantenkontrollen, Akzeptanzkriterien für Komponenten, Probenahmeplan)
- Der Nachweis der Wirksamkeit der gegebenenfalls implementierten Minderungsmaßnahmen
Auch das Lebenszyklusmanagement wird von ICH Q3E abgedeckt: Jede Änderung, die das Leachables-Profil beeinflussen könnte — Formulierungsänderung, Wechsel des Komponentenlieferanten, Änderung des Herstellungsprozesses, neues Dosierungsschema, Änderung der Patientengruppe — muss eine dokumentierte Neubewertung auslösen.
Der AET (Analytical Evaluation Threshold) ist der Konzentrationsschwellenwert, oberhalb dessen Extrahierbare und Leachables identifiziert, quantifiziert und einer toxikologischen Bewertung unterzogen werden müssen. Er wird berechnet, indem der SCT (Safety Concern Threshold, toxikologischer Besorgnisschwellenwert, in der Regel 1,5 µg/Tag für organische Verbindungen) durch den analytischen Unsicherheitsfaktor (UF) geteilt wird, der seinerseits durch die Qualifizierung der analytischen Methode bestimmt wird. Der AET ist daher spezifisch für jede Studie, jedes Produkt und jede analytische Technik.
Nicht unbedingt. ICH Q3E verfolgt einen risikobasierten Ansatz: Für Produkte mit geringem Risiko (orale feste Darreichungsformen, wässrige topische Produkte, die den Food-Contact-Vorschriften entsprechen) kann ein vereinfachter Ansatz auf Grundlage vorhandener Kenntnisse und Extractables-Daten ausreichen. Für Injektabilia, Inhalativa und Darreichungsformen mit hohem Risiko wird hingegen in der Regel eine Leachables-Studie am Fertigprodukt erwartet. Alternativen (Simulationsstudie, verkürztes Dossier) sind mit Begründung und gegebenenfalls vorheriger Konsultation der zuständigen Behörde möglich.
