Le contrôle des extractibles et des leachables (E&L) est une exigence réglementaire centrale pour la qualification des emballages pharmaceutiques, des dispositifs médicaux et des équipements de fabrication.
Le nouveau référentiel ICH Q3E unifie et renforce le cadre international pour ces études.
FILAB vous accompagne dans la conception, l’exécution et la documentation de vos études E&L, conformément à l’ICH Q3E, l’USP <1663> (extractibles) et l’USP <1664> (leachables).
ICH Q3E : le nouveau référentiel international pour les E&L
Publié le 1er août 2025 et endossé par l'Assemblée ICH en Step 2b, le ICH Q3E — Guideline for Extractables and Leachables constitue la première harmonisation internationale d'envergure sur ce sujet. Il est actuellement en consultation publique jusqu'au 18 décembre 2025. Son adoption définitive (Step 4) est attendue dans les prochains mois.
L'ICH Q3E s'inscrit dans la continuité des lignes directrices ICH sur les impuretés — Q3A (substances actives), Q3B (produits finis), Q3C (solvants résiduels), Q3D (impuretés élémentaires), M7 (impuretés mutagènes) — et suit les principes de management du risque qualité de l'ICH Q9. Il couvre les produits médicamenteux nouveaux et approuvés, y compris les produits de thérapie cellulaire et génique, ainsi que les produits combinés médicament-dispositif.
Ce référentiel fournit un cadre holistique fondé sur le risque, permettant d'identifier, d'évaluer et de contrôler les impuretés leachables tout au long du cycle de vie du produit — de la phase de développement jusqu'à la gestion post-autorisation.
Extractibles et leachables : de quoi parle-t-on ?
Ces deux termes désignent des familles d’impuretés chimiques liées aux matériaux en contact avec le médicament :
Terme | Définition | Source | Conditions d’étude |
Extractibles | Entités chimiques extraites d’un matériau sous conditions de laboratoire contrôlées | Composants d’emballage, dispositifs, équipements de fabrication | Conditions exagérées (solvants, températures, temps de contact prolongé) — worst case |
Leachables | Entités chimiques qui migrent effectivement dans le médicament dans les conditions normales de fabrication et de stockage | Mêmes sources que les extractibles | Conditions réelles de fabrication et de conservation — durée de vie du produit |
Les extractibles constituent les leachables potentiels : ils représentent généralement un sur-ensemble dont les leachables sont un sous-groupe. La concentration d’un leachable est typiquement inférieure à celle de l’extractible correspondant issu d’une étude bien conduite. L’établissement d’une corrélation extractibles/leachables (E&L correlation) est une exigence clé de l’ICH Q3E.
Votre dossier requiert des études E&L conformes à l'ICH Q3E ?
Nos experts conçoivent votre plan d'étude et vous accompagnent jusqu'au rapport final.
Les prestations de FILAB pour vos études E&L
FILAB propose un accompagnement complet pour vos études extractibles et leachables, de la définition de la stratégie d’étude jusqu’à la production du rapport accrédité COFRAC exploitable dans votre dossier réglementaire.
Nos experts vous accompagnent dans la définition de votre approche E&L basée sur le risque, conformément aux principes de l'ICH Q3E et de l'ICH Q9. Nous analysons la matrice de risque propre à votre produit — type de formulation, voie d'administration, durée de traitement, nature des matériaux — et vous proposons un plan d'étude adapté et proportionné, documentable dans votre CTD.
FILAB réalise le profil d'extractibles complet de vos composants (emballage primaire, dispositifs de délivrance, équipements de fabrication) par une combinaison de techniques analytiques complémentaires : GC-MS et GC-MS/MS pour les composés volatils et semi-volatils, LC-MS/MS (UHPLC couplé à la spectrométrie de masse haute résolution) pour les composés non volatils et de masse moléculaire élevée, et ICP-MS pour les extractibles élémentaires. Les conditions d'extraction sont définies en worst-case par rapport à la formulation (solvants polaires et apolaires, pH extrêmes, températures et durées représentatives).
Pour les formes pharmaceutiques à risque significatif (injectables, inhalés, ophtalmiques, formes à libération modifiée), FILAB met en œuvre des études de leachables sur le médicament fini dans son emballage commercial. Les procédures analytiques ciblées sont développées et validées selon les exigences ICH (LOD, LOQ, linéarité, exactitude, répétabilité). Un screening non ciblé (GC-MS, LC-HRMS) est systématiquement associé pour détecter tout leachable inattendu ou produit d'interaction.
En cas d'impossibilité technique de réaliser une étude sur produit fini (interférences de matrice, grands volumes parentéraux, AET challengeant), FILAB peut mettre en œuvre une étude simulée avec un solvant représentatif de la propension au leaching de votre formulation, dans des conditions accélérées documentées et scientifiquement justifiées.
FILAB peut vous accompagner dans l'évaluation toxicologique des substances identifiées au-dessus de l'AET : classification (Classes 1, 2, 3 selon l'ICH Q3E), calcul des PDE et des marges d'exposition, évaluation du potentiel mutagène (principes ICH M7), et prise en compte des considérations spécifiques à la voie d'administration (ophtalmique, intrathécale, dermique) et aux populations particulières (pédiatrique, oncologie ICH S9).
Nos rapports d'analyses sont structurés pour une intégration directe dans le module 3.2.P.7 de votre CTD. Nous pouvons également vous accompagner dans la rédaction de la section E&L de votre dossier et dans la préparation des réponses aux questions d'agences (FDA, EMA, ANSM) portant sur vos études extractibles et leachables.
Moyens techniques utilisés pour l'analyse ICH Q3E
- la GC-MS, l’HPLC ou l’UHPLC/MS/MS pour la recherche, l’identification et la quantification de composés organiques présents dans les solvants, additifs matière anti-UV, antioxydant, colorants, encres, résidus de lessiviels, résidus de stérilisation, résidus de polymères… qui ont été extrait et/ou relargués du matériau par un simulant normé
- l’ICP-AES et l’ICP-MS particulièrement adapté pour les pollutions ou additifs minéraux ou métalliques, tels que métaux lourds, charges minérales ou métalliques, colorants…
- la microscopie MEB-EDX, véritable outil de diagnostic rapide et polyvalent pour des diagnostics de l’état de surface du matériau après vieillissement, l’observation de particules, de dépôts…
Pourquoi confier vos études E&L à FILAB ?
- Accréditation COFRAC ISO 17025 et environnement GMP/BPF
Garantie la compétence technique, la traçabilité de nos mesures et l'opposabilité de nos résultats analytiques aux autorités réglementaires françaises, européennes et à la FDA américaine. - Plateau analytique multi-techniques complet
- Maîtrise des seuils réglementaires (AET, SCT…).
- Rapports structurés pour vos dossiers réglementaires
Chaque rapport FILAB est structuré pour intégration directe dans vos dossiers : Module 3 CTD, IMPD, STED, BER, dossier 510(k) ou PMA. Nos livrables incluent les conditions opératoires détaillées, chromatogrammes annotés, tableaux d'identification/quantification et évaluation toxicologique des composés détectés.
Pour le secteur de la pharmaceutique, le laboratoire FILAB suit le guideline ICH Q3E.
- Identification des extractibles selon l'USP <1663>
- Identification des relargables selon l'USP <1664>
- Analyse d'Extractibles & Relargables selon les BPOG (Bonnes Pratiques Opératoires)
- Analyse de packaging plastique selon l'USP <665> et USP <1665>
- Analyse de composants des matériaux plastiques selon l'USP <661.1>
- Analyse et vérification du packaging : des interactions avec le médicament selon l'<USP 661.2>
Nos autres services ICH
ICH Q3D et ICH Q3E : deux référentiels complémentaires maîtrisés par FILAB
ICH Q3E : Extractibles et Relargables
Cette directive a été créée pour gérer les substances qui peuvent migrer des matériaux de contact direct (comme les flacons, les bouchons, les seringues) vers le médicament lui-même. Ces substances sont généralement des composés organiques qui se dégradent ou se libèrent du matériau d'emballage.
ICH Q3D : Impuretés élémentaires
Cette directive ICH Q3D vise à contrôler et à limiter la présence d'éléments tels que le plomb (Pb), le mercure (Hg), l'arsenic (As), ou le cadmium (Cd) dans les produits pharmaceutiques. Ces éléments peuvent être présents sous forme de traces dans les matières premières, les excipients, les catalyseurs ou même migrer depuis le matériel de production.
FAQ
L'analyse d'extractibles et relargables est un processus d'évaluation et de contrôle de la migration de substances chimiques des matériaux d'emballage ou de fabrication vers un produit pharmaceutique. L'objectif est de garantir que ces substances, même à l'état de traces, ne compromettent pas la sécurité, la qualité ou l'efficacité du médicament.
Les Extractibles sont des composés qui peuvent être extraits d'un matériau dans des conditions de laboratoire extrêmes, c'est-à-dire en utilisant des solvants agressifs et des températures élevées. L'analyse des extractibles vise à identifier le plus grand nombre possible de substances chimiques qui composent un matériau.
Les Relargables sont les composés qui migrent réellement du matériau vers le produit fini dans des conditions d'utilisation et de stockage normales. Les relargables sont généralement un sous-ensemble des extractibles.
L'ICH Q3E est une ligne directrice qui harmonise les exigences réglementaires à l'échelle mondiale (Europe, États-Unis, Japon, etc.) pour les études E&L. Son importance est capitale pour l'industrie pharmaceutique car elle :
Assure la sécurité des patients en limitant l'exposition aux contaminants.
Simplifie le processus de soumission de nouveaux médicaments en fournissant un cadre unique pour les études de sécurité.
- Evite de devoir répéter les analyses pour chaque région du monde.
Tous les médicaments finis dont le conditionnement primaire ou les équipements de fabrication sont susceptibles de libérer des substances chimiques. Le niveau d'exigence est proportionnel au risque : très élevé pour les injectables IV, intrathécaux, ophtalmiques et les inhalés, modéré pour les topiques et les formes orales liquides, plus limité pour les formes orales solides et les topiques aqueux conformes aux réglementations food-contact. Les produits de thérapie cellulaire et génique et les produits combinés médicament-dispositif sont explicitement inclus dans le scope de l'ICH Q3E.
L'ICH Q3E précise les exigences de documentation à inclure dans les dossiers d'enregistrement (CTD, module 3.2.P.7). Le dossier E&L doit comprendre :
- La justification des conditions et méthodes des études d'extractibles (solvants, températures, durées, ratio surface/volume, méthodes analytiques et leur qualification)
- L'ensemble des rapports d'études, avec tous les pics au-dessus de l'AET identifiés et quantifiés (nom chimique, structure, numéro CAS si disponible, niveau observé)
- L'évaluation de sécurité des substances au-dessus de l'AET
- La corrélation E&L établie et documentée
- La stratégie de contrôle mise en place (contrôles fournisseurs, critères d'acceptation des composants, plan d'échantillonnage)
- La démonstration de l'efficacité des mesures de mitigation éventuellement implémentées
La gestion du cycle de vie est également couverte par l'ICH Q3E : tout changement susceptible d'impacter le profil de leachables — modification de formulation, changement de fournisseur de composant, évolution du procédé de fabrication, nouveau schéma posologique, changement de population de patients — doit déclencher une réévaluation documentée.
L'AET (Analytical Evaluation Threshold) est le seuil de concentration au-dessus duquel les extractibles et leachables doivent être identifiés, quantifiés et soumis à évaluation toxicologique. Il est calculé en divisant le SCT (Safety Concern Threshold, seuil de préoccupation toxicologique généralement de 1,5 µg/jour pour les composés organiques) par le facteur d'incertitude analytique (UF), lui-même déterminé par la qualification de la méthode analytique. L'AET est donc spécifique à chaque étude, chaque produit et chaque technique analytique.
Pas nécessairement. L'ICH Q3E adopte une approche fondée sur le risque : pour les produits à faible risque (solides oraux, topiques aqueux conformes aux réglementations food-contact), une approche allégée basée sur les connaissances préalables et les données d'extractibles peut suffire. En revanche, pour les injectables, les inhalés et les formes à risque élevé, une étude de leachables sur produit fini est généralement attendue. Des alternatives (étude simulée, dossier abrégé) sont possibles avec justification et, le cas échéant, consultation préalable de l'autorité réglementaire.
