El control de los extractables y los leachables (E&L) es un requisito regulatorio fundamental para la cualificación de los envases farmacéuticos, los dispositivos médicos y los equipos de fabricación.
El nuevo marco ICH Q3E unifica y refuerza el marco internacional para estos estudios.
FILAB le acompaña en el diseño, la ejecución y la documentación de sus estudios E&L, de conformidad con ICH Q3E, USP <1663> (extractables) y USP <1664> (leachables).
ICH Q3E: el nuevo marco internacional para los E&L
Publicado el 1 de agosto de 2025 y respaldado por la Asamblea ICH en Step 2b, el ICH Q3E (Guideline for Extractables and Leachables) constituye la primera armonización internacional de gran alcance sobre este tema. Actualmente está en consulta pública hasta el 18 de diciembre de 2025. Se espera su adopción definitiva (Step 4) en los próximos meses.
ICH Q3E se inscribe en la continuidad de las directrices ICH sobre impurezas (Q3A (sustancias activas), Q3B (productos terminados), Q3C (disolventes residuales), Q3D (impurezas elementales), M7 (impurezas mutagénicas)) y sigue los principios de gestión del riesgo para la calidad de ICH Q9. Cubre los productos medicinales nuevos y aprobados, incluidos los productos de terapia celular y génica, así como los productos combinados medicamento-dispositivo.
Este marco proporciona un enfoque holístico basado en el riesgo, que permite identificar, evaluar y controlar las impurezas leachables a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, desde la fase de desarrollo hasta la gestión posautorización.
Extractables y leachables: ¿de qué hablamos?
Estos dos términos designan familias de impurezas químicas relacionadas con los materiales en contacto con el medicamento:
Término | Definición | Fuente | Condiciones de estudio |
Extractables | Entidades químicas extraídas de un material bajo condiciones de laboratorio controladas | Componentes de envase, dispositivos, equipos de fabricación | Condiciones exageradas (disolventes, temperaturas, tiempos de contacto prolongados) — worst case |
Leachables | Entidades químicas que migran efectivamente al medicamento en las condiciones normales de fabricación y almacenamiento | Las mismas fuentes que los extractables | Condiciones reales de fabricación y conservación — vida útil del producto |
Los extractables constituyen los leachables potenciales: por lo general representan un superconjunto del que los leachables forman un subgrupo. La concentración de un leachable suele ser inferior a la del extractable correspondiente obtenido en un estudio bien realizado. El establecimiento de una correlación extractables/leachables (correlation E&L) es un requisito clave de la ICH Q3E.
¿Su expediente requiere estudios E&L conformes con ICH Q3E?
Nuestros expertos diseñan su plan de estudio y le acompañan hasta el informe final.
Los servicios de FILAB para sus estudios E&L
FILAB ofrece un acompañamiento integral para sus estudios de extractables y leachables, desde la definición de la estrategia de estudio hasta la elaboración del informe acreditado por COFRAC utilizable en su expediente regulatorio.
Nuestros expertos le acompañan en la definición de su enfoque E&L basado en el riesgo, de conformidad con los principios de ICH Q3E. Analizamos la matriz de riesgo específica de su producto (tipo de formulación, vía de administración, duración del tratamiento, naturaleza de los materiales) y le proponemos un plan de estudio adaptado y proporcionado, documentable en su CTD.
FILAB realiza el perfil completo de extractables de sus componentes (envase primario, dispositivos de administración, equipos de fabricación) mediante una combinación de técnicas analíticas complementarias: GC-MS y GC-MS\/MS para los compuestos volátiles y semivolátiles, LC-MS\/MS (UHPLC acoplada a espectrometría de masas de alta resolución) para los compuestos no volátiles y de alta masa molecular, y ICP-MS para los extractables elementales. Las condiciones de extracción se definen en worst-case con respecto a la formulación (disolventes polares y apolares, pH extremos, temperaturas y duraciones representativas).
Para las formas farmacéuticas con riesgo significativo (inyectables, inhalados, oftálmicos, formas de liberación modificada), FILAB lleva a cabo estudios de leachables en el medicamento terminado en su envase comercial. Los procedimientos analíticos dirigidos se desarrollan y validan según los requisitos ICH (LOD, LOQ, linealidad, exactitud, repetibilidad). Se asocia sistemáticamente un cribado no dirigido (GC-MS, LC-HRMS) para detectar cualquier leachable inesperado o producto de interacción.
En caso de imposibilidad técnica de realizar un estudio sobre el producto terminado (interferencias de matriz, grandes volúmenes parenterales, AET exigente), FILAB puede llevar a cabo un estudio simulado con un disolvente representativo de la propensión al leaching de su formulación, en condiciones aceleradas documentadas y científicamente justificadas.
FILAB puede acompañarle en la evaluación toxicológica de las sustancias identificadas por encima del AET: clasificación (Clases 1, 2, 3 según ICH Q3E), cálculo de los PDE y de los márgenes de exposición, evaluación del potencial mutagénico (principios ICH M7) y consideración de las particularidades de la vía de administración (oftálmica, intratecal, dérmica) y de las poblaciones especiales (pediatría, oncología ICH S9).
Nuestros informes de análisis están estructurados para una integración directa en el módulo 3.2.P.7 de su CTD. También podemos acompañarle en la redacción de la sección E&L de su expediente y en la preparación de las respuestas a las preguntas de las agencias (FDA, EMA, ANSM) relativas a sus estudios de extractables y leachables.
Medios técnicos utilizados para el análisis ICH Q3E
- la GC-MS, la HPLC o la UHPLC/MS/MS para la búsqueda, identificación y cuantificación de compuestos orgánicos presentes en los disolventes, aditivos de materia anti-UV, antioxidantes, colorantes, tintas, residuos de detergentes, residuos de esterilización, residuos de polímeros… que han sido extraídos y/o liberados del material por un simulante normalizado
- la ICP-AES y la ICP-MS especialmente adecuadas para contaminaciones o aditivos minerales o metálicos, como metales pesados, cargas minerales o metálicas, colorantes…
- la microscopía MEB-EDX, una auténtica herramienta de diagnóstico rápido y versátil para diagnósticos del estado de la superficie del material tras el envejecimiento, la observación de partículas, depósitos…
¿Por qué confiar sus estudios E&L a FILAB?
- Acreditación COFRAC ISO 17025 y entorno GMP/BPF
Garantiza la competencia técnica, la trazabilidad de nuestras mediciones y la validez de nuestros resultados analíticos ante las autoridades reguladoras francesas, europeas y la FDA estadounidense. - Plataforma analítica multitécnica completa
- Dominio de los umbrales reglamentarios (AET, SCT…).
- Informes estructurados para sus expedientes regulatorios
Cada informe de FILAB está estructurado para su integración directa en sus expedientes: Módulo 3 CTD, IMPD, STED, BER, expediente 510(k) o PMA. Nuestros entregables incluyen las condiciones operativas detalladas, cromatogramas anotados, tablas de identificación/cuantificación y evaluación toxicológica de los compuestos detectados.
Para el sector farmacéutico, el laboratorio FILAB sigue la guía ICH Q3E.
- Identificación de extractables según la USP <1663>
- Identificación de leachables según la USP <1664>
- Análisis de Extractables y Leachables según los BPOG (Buenas Prácticas Operativas)
- Análisis de envases plásticos según la USP <665> y USP <1665>
- Análisis de componentes de materiales plásticos según la USP <661.1>
- Análisis y verificación del envase: de las interacciones con el medicamento según la <USP 661.2>
Nuestros otros servicios ICH
ICH Q3D e ICH Q3E: dos marcos complementarios dominados por FILAB
ICH Q3E: Extractables y leachables
Esta directriz se creó para gestionar las sustancias que pueden migrar desde los materiales de contacto directo (como los frascos, los tapones, las jeringas) hacia el propio medicamento. Estas sustancias suelen ser compuestos orgánicos que se degradan o se liberan del material de envase.
ICH Q3D: Impurezas elementales
Esta directriz ICH Q3D tiene como objetivo controlar y limitar la presencia de elementos como el plomo (Pb), el mercurio (Hg), el arsénico (As) o el cadmio (Cd) en los productos farmacéuticos. Estos elementos pueden estar presentes en forma de trazas en las materias primas, los excipientes, los catalizadores o incluso migrar desde el material de producción.
FAQ
El análisis de extractables y leachables es un proceso de evaluación y control de la migración de sustancias químicas desde los materiales de envase o de fabricación hacia un producto farmacéutico. El objetivo es garantizar que estas sustancias, incluso en forma de trazas, no comprometan la seguridad, la calidad ni la eficacia del medicamento.
Los Extractables son compuestos que pueden extraerse de un material en condiciones de laboratorio extremas, es decir, utilizando disolventes agresivos y temperaturas elevadas. El análisis de extractables tiene como objetivo identificar el mayor número posible de sustancias químicas que componen un material.
Los Leachables son los compuestos que migran realmente del material al producto terminado en condiciones normales de uso y almacenamiento. Los leachables suelen ser un subconjunto de los extractables.
ICH Q3E es una directriz que armoniza los requisitos reglamentarios a escala mundial (Europa, Estados Unidos, Japón, etc.) para los estudios E&L. Su importancia es capital para la industria farmacéutica porque:
Garantiza la seguridad de los pacientes al limitar la exposición a contaminantes.
Simplifica el proceso de presentación de nuevos medicamentos al proporcionar un marco único para los estudios de seguridad.
- Evita tener que repetir los análisis para cada región del mundo.
Todos los medicamentos terminados cuyo envase primario o cuyos equipos de fabricación puedan liberar sustancias químicas. El nivel de exigencia es proporcional al riesgo: muy alto para los inyectables IV, intratecales, oftálmicos y los inhalados, moderado para los tópicos y las formas orales líquidas, más limitado para las formas orales sólidas y los tópicos acuosos conformes con las normativas food-contact. Los productos de terapia celular y génica y los productos combinados medicamento-dispositivo están explícitamente incluidos en el ámbito de ICH Q3E.
ICH Q3E precisa los requisitos de documentación que deben incluirse en los expedientes de registro (CTD, módulo 3.2.P.7). El expediente E&L debe comprender:
- La justificación de las condiciones y métodos de los estudios de extractables (disolventes, temperaturas, duraciones, relación superficie/volumen, métodos analíticos y su cualificación)
- El conjunto de los informes de estudio, con todos los picos por encima del AET identificados y cuantificados (nombre químico, estructura, número CAS si está disponible, nivel observado)
- La evaluación de seguridad de las sustancias por encima del AET
- La correlación E&L establecida y documentada
- La estrategia de control implementada (controles de proveedores, criterios de aceptación de los componentes, plan de muestreo)
- La demostración de la eficacia de las medidas de mitigación eventualmente implementadas
La gestión del ciclo de vida también está cubierta por ICH Q3E: cualquier cambio susceptible de impactar el perfil de leachables — modificación de la formulación, cambio de proveedor de un componente, evolución del proceso de fabricación, nuevo esquema posológico, cambio de población de pacientes — debe desencadenar una reevaluación documentada.
El AET (Analytical Evaluation Threshold) es el umbral de concentración por encima del cual los extractables y leachables deben identificarse, cuantificarse y someterse a evaluación toxicológica. Se calcula dividiendo el SCT (Safety Concern Threshold, umbral de preocupación toxicológica generalmente de 1,5 µg/día para los compuestos orgánicos) por el factor de incertidumbre analítica (UF), determinado a su vez por la cualificación del método analítico. El AET es, por tanto, específico para cada estudio, cada producto y cada técnica analítica.
No necesariamente. ICH Q3E adopta un enfoque basado en el riesgo: para los productos de bajo riesgo (sólidos orales, tópicos acuosos conformes con la normativa de contacto con alimentos), puede bastar un enfoque simplificado basado en los conocimientos previos y en los datos de extractables. En cambio, para los inyectables, los inhalados y las formas de alto riesgo, por lo general se espera un estudio de leachables sobre el producto terminado. Son posibles alternativas (estudio simulado, expediente abreviado) con justificación y, en su caso, consulta previa con la autoridad reguladora.
