Sus necesidades: analizar las sustancias extractables y lixiviables para evaluar la conformidad de sus productos sanitarios
¿Qué debemos entender por «Extractables y lixiviables»?
En ciencia de materiales, los «Extractables y lixiviables», «Extractables and Leachables» en inglés, corresponden al desplazamiento de especies químicas, átomos, iones o moléculas, en la materia, ya sea sólida (cristalina o amorfa), líquida o gaseosa.
Este fenómeno de transporte irreversible, más comúnmente llamado migración, es por tanto una noción macroscópica, que hace referencia a conceptos de concentraciones de especies químicas en los distintos constituyentes de un medio y que pueden evolucionar durante su uso.
Este fenómeno natural designa por tanto una difusión de la materia para tender a homogeneizar las concentraciones de las especies químicas en un medio dado.
Los extractables son, por definición, compuestos que pueden extraerse de un material cuando están en presencia de disolventes de polaridad variable en condiciones extremas.
Nuestras soluciones: análisis de migración de extractables y lixiviables
Gracias a un amplio parque analítico y a una doble experiencia en química y materiales, el laboratorio FILAB le acompaña en cada etapa de la evaluación de las sustancias extractables y lixiviables en los productos sanitarios (dispositivos médicos, productos farmacéuticos y productos cosméticos), a través de las siguientes prestaciones:
Para los dispositivos médicos (DM implantables, como stents, catéteres, o bien DM administrados, como jeringas o bolsas), el laboratorio FILAB sigue las recomendaciones del MDR (Europa) y de la FDA (EE. UU.)
- Preparación de muestras según la ISO 10993-12*
- Caracterización química de los materiales según la ISO 10993-18* incluido el cálculo y la justificación del AET
Para el sector farmacéutico, el laboratorio FILAB sigue la guía ICH Q3E.
- Identificación de extractables según la USP <1663>
- Identificación de leachables según la USP <1664>
- Análisis de Extractables y Leachables según las BPOG (Buenas Prácticas Operativas)
- Análisis de packaging plástico según la USP <665> y USP <1665>
- Análisis de componentes de materiales plásticos según la USP <661.1>
- Análisis y verificación del packaging: interacciones con el medicamento según la <USP 661.2>
Los referentes E&L dominados por FILAB
| Referencial | Objeto | Sector |
| USP 1663 | Extractables de los sistemas de acondicionamiento pharma | Pharma / Packaging |
| USP 1664 | Leachables en los medicamentos — enfoque OINDPs | Inhalación, MDI, DPI |
| USP 665 | Polímeros en contacto con biológicos — fabricación | Biopharma / Single-use |
| USP 661-1 | Envases de vidrio farmacéuticos | Packaging de vidrio |
| USP 661-2 | Envases plásticos farmacéuticos | Packaging plástico |
| ISO 10993 / MDR | Biocompatibilidad DM — Reglamento UE 2017/745 | Dispositivos médicos UE |
| ISO 10993-18 / FDA | Caracterización química DM — requisitos FDA | DM exportación USA |
| BPOG | Extractables de equipos single-use de bioproceso | Biopharma / SUS |
Análisis de extractables y lixiviables (E&L)
El estudio de extractables y lixiviables es un análisis esencial para garantizar la seguridad de los materiales que entran en contacto con productos sensibles (medicamentos, dispositivos médicos, cosméticos, etc.).
Los extractables son las sustancias que pueden extraerse de un material cuando se somete a disolventes agresivos bajo condiciones controladas (temperatura, pH, tiempo).
Los lixiviables son los compuestos que migran efectivamente desde un material hacia un producto final en condiciones normales de uso.
Nuestras técnicas de análisis para extractables y lixiviables
- la GC-MS, la HPLC o la UHPLC/MS/MS para la búsqueda, identificación y cuantificación de compuestos orgánicos presentes en los disolventes, aditivos de materia anti-UV, antioxidantes, colorantes, tintas, residuos de detergentes, residuos de esterilización, residuos de polímeros… que han sido extraídos y/o liberados del material por un simulante normalizado
- la ICP-AES y la ICP-MS especialmente adecuadas para contaminaciones o aditivos minerales o metálicos, como metales pesados, cargas minerales o metálicas, colorantes…
- la microscopía MEB-EDX, una auténtica herramienta de diagnóstico rápido y versátil para diagnósticos del estado de la superficie del material tras el envejecimiento, la observación de partículas, depósitos…
¿Por qué confiar sus estudios E&L a FILAB?
- Acreditación COFRAC ISO 17025 y entorno GMP/BPF
Garantiza la competencia técnica, la trazabilidad de nuestras mediciones y la validez de nuestros resultados analíticos ante las autoridades reguladoras francesas, europeas y la FDA estadounidense. - Plataforma analítica multitécnica completa
- Dominio de los umbrales reglamentarios (AET, SCT…).
- Informes estructurados para sus expedientes reglamentarios
Cada informe de FILAB está estructurado para su integración directa en sus expedientes: Módulo 3 CTD, IMPD, STED, BER, expediente 510(k) o PMA. Nuestros entregables incluyen las condiciones operativas detalladas, cromatogramas anotados, tablas de identificación/cuantificación y evaluación toxicológica de los compuestos detectados.
Hablemos de su proyecto
¿Necesita estudios de extractables & lixiviables?
El laboratorio FILAB acompaña a los industriales en el estudio de extractables y lixiviables
Elestudio de E&L se aplica a varios sectores en los que la interacción entre los materiales y los productos finales es crítica:
- Farmacéutico: contacto entre los envases (viales, jeringas, blísteres) y los medicamentos.
- Dispositivos médicos: perfusiones, catéteres, implantes, tubuladuras.
- Biotecnologías: medios de cultivo celular, sistemas de un solo uso.
- Cosmética: envases y aplicadores en contacto con fórmulas sensibles.
- Agroalimentario: acondicionamiento y migración potencial de sustancias químicas.
Por lo general, el fabricante del material conoce el tipo de compuestos que pueden extraerse y, en el mejor de los casos, pone a disposición del usuario la lista de especies químicas extractables.
Dado que una formulación específica puede influir en el tipo y la cantidad de lixiviables, es responsabilidad del fabricante demostrar que el nivel de lixiviables no contribuye a efectos toxicológicos adversos. Las guías actuales (por ejemplo, «Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics» de la Food and Drug Administration (FDA)) y la directiva «Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials» de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) indican claramente que es preferible analizar los lixiviables con la formulación final.
FAQ
La correlación de los datos de extractables con posibles lixiviables debe hacerse con cautela, ya que no todos los lixiviables se encuentran en los estudios de extractables. Dado que una formulación farmacéutica puede alterar químicamente compuestos extractables conocidos, es posible detectar lixiviables que no han sido detectados por el estudio de extractables.
Además, los efectos de matriz de la muestra, las diferencias en el sistema de análisis, los cambios en el método de ensayo, etc., limitan la posibilidad de correlaciones directas.
La evaluación de un material, de su correcto envejecimiento con el paso del tiempo y de la compatibilidad entre materiales y objetos (envases de tipo polimérico, metálico o de vidrio) que entran en contacto con su contenido (producto cosmético, farmacéutico, alimentario, dispositivo médico, …) constituye una preocupación de primer orden para los industriales de los sectores agroalimentario, cosmético, farmacéutico y de dispositivos médicos. El impacto de una migración química del material (recipiente, envase, vajilla, utensilio, implante, equipo, …) en contacto con el producto (dispositivos médicos, bulk, polvo, comprimido, líquido, el cuerpo humano, …) puede ser crítico: contaminación, no conformidad, reclamaciones, daños a consumidores/usuarios, …
A modo de ejemplo, la FDA publicó ya en 1999 una Guidance for Industry : Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics en la que se especifica que:
"los componentes del packaging deben estar constituidos por materiales que no liberen sustancias indeseables o peligrosas para el paciente tratado con el producto.
En consecuencia, los expedientes deben contener ensayos de extracción sobre el packaging para determinar qué componentes químicos o materiales son susceptibles de migrar al producto. Deberá realizarse un estudio de la toxicidad de estos componentes".
En 2005, este texto se completó con una guideline europea emitida por la EMA: Guideline on plastic immediate packaging material que precisa que el objetivo de los ensayos de extracción es identificar y cuantificar los aditivos (antioxidantes, plastificantes, catalizadores…) que pueden ser extraídos por el contenido en contacto con su envase, ya sea este producto líquido o sólido.
A raíz de ello, en 2006, el Product Quality Research Institute (PQRI) llevó a cabo investigaciones exhaustivas sobre los productos inhalados o administrados por vía nasal.
Estos estudios dieron lugar a recomendaciones: Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Product.
Estas recomendaciones sirven ahora de referencia para la FDA y para el resto del mundo farmacéutico.
Estos estudios conciernen esencialmente a los elementos de packaging (blísteres, botellas, jeringas precargadas, válvulas dosificadoras, inhaladores…), pero también a aquellos en contacto con el producto durante el proceso de fabricación (sistemas de filtración, tubos de transferencia, material de un solo uso, big bags…).
Las sustancias liberadas pueden tener un efecto tanto sobre el paciente, por ejemplo una carcinogenicidad demostrada (N-nitrosaminas, hidrocarburos poliaromáticos…), como sobre la estabilidad fisicoquímica del propio medicamento.
Los principales retos se refieren a la conformidad normativa, la variabilidad de los materiales y la interpretación de los resultados. Las industrias farmacéutica y médica deben cumplir normas estrictas (USP, ISO 10993, ICH Q3D), lo que exige análisis exhaustivos y validaciones rigurosas. La complejidad de los materiales modernos (multicapa, recubrimientos, polímeros técnicos) puede dar lugar a comportamientos imprevisibles en términos de migración. Por último, la interpretación de los datos requiere una gran experiencia para distinguir las impurezas críticas de los compuestos sin riesgo, garantizando al mismo tiempo la seguridad del producto final.
Los extractables son las sustancias que pueden extraerse de un material cuando se somete a disolventes específicos en condiciones controladas. Los lixiviables, por su parte, son las sustancias que migran realmente del material al producto final en condiciones normales de uso.
El estudio de los lixiviables es más representativo del riesgo real para el usuario final.
Los dispositivos médicos están en contacto directo con fluidos biológicos, medicamentos o soluciones inyectables. Un estudio E&L permite identificar las sustancias que pueden migrar y verificar su inocuidad. Este análisis es esencial para cumplir los requisitos de biocompatibilidad, especialmente los definidos por la norma ISO 10993-18.
Los materiales afectados son aquellos que están en contacto directo con un producto sensible: plásticos, polímeros, cauchos, metales, tintas y adhesivos. Estos materiales están presentes en los envases farmacéuticos, las jeringas, los tubos, las bolsas de perfusión o incluso los implantes médicos.
La FDA no dispone de una guía específica dedicada a los E&L, pero aborda estos aspectos en varios documentos regulatorios, en particular para los dispositivos médicos (ISO 10993-18), los envases farmacéuticos y los sistemas de administración de medicamentos. La agencia recomienda estudios exhaustivos para identificar las posibles impurezas que puedan migrar a los medicamentos y evalúa su impacto toxicológico en función de los umbrales de seguridad aceptables. Las expectativas de la FDA se alinean con las de las farmacopeas estadounidenses (USP <1663>, <1664>) y con las recomendaciones internacionales, como las de la ICH.
La USP define los requisitos de los extractables y leachables (E&L) en los materiales en contacto con los productos farmacéuticos a través de los capítulos USP <1663> y USP <1664>.
La USP <1663> describe los principios y metodologías para identificar los extractables, es decir, las sustancias que pueden extraerse de un material bajo condiciones agresivas. La USP <1664> se refiere a los leachables, que son los compuestos efectivamente migrados al producto final en condiciones normales de uso.
Estas directrices ayudan a garantizar la seguridad de los pacientes y el cumplimiento normativo al caracterizar las impurezas potenciales que pueden afectar a la estabilidad y la inocuidad de los medicamentos.
Se requiere un estudio de extractables y lixiviables E&L cuando se selecciona o se cambia un material de acondicionamiento primario, durante el desarrollo de un nuevo dispositivo médico, ante un cambio de proveedor de un componente, en cualquier presentación regulatoria (CTD, IMPD, 510(k), PMA, STED) y durante una investigación de una anomalía de calidad o de un resultado fuera de especificación.
Sí. FILAB ofrece un servicio llave en mano que abarca el diseño del plan de estudio, las extracciones, los análisis multitécnicos, la identificación y cuantificación de los compuestos, la evaluación toxicológica y la redacción del informe final. Nuestros expertos colaboran con toxicólogos cualificados para las evaluaciones que requieren un cálculo de PDE/TI/MoS.
