Studio degli estrattibili e dei rilasciabili in laboratorio

La correlazione dei dati sugli estrattibili con i potenziali rilasciabili deve essere effettuata con cautela, poiché non tutti i rilasciabili vengono individuati negli studi sugli estrattibili. Poiché una formulazione farmaceutica può alterare chimicamente composti estraibili noti, è possibile rilevare rilasciabili che non sono stati individuati dallo studio degli estrattibili.
Inoltre, effetti matrice del campione, differenze nel sistema di analisi, modifiche nel metodo di prova, ecc., limitano la possibilità di correlazioni dirette.

La valutazione di un materiale, della sua corretta conservazione nel tempo, della compatibilità tra materiali e oggetti (contenitori in materiale polimerico, metallico o vetro) che entrano in contatto con il loro contenuto (prodotto cosmetico, farmaceutico, alimentare, dispositivo medico, …) costituisce una preoccupazione di primo piano per le aziende dei settori agroalimentare, cosmetico, farmaceutico e dei dispositivi medici. L’impatto di una migrazione chimica dal materiale (recipiente, imballaggio, stoviglia, utensile, impianto, apparecchiatura …) a contatto con il prodotto (dispositivi medici, bulk, polvere, compressa, liquido, corpo umano, …) può essere critico: contaminazione, non conformità, reclami, danni a consumatori/utenti, …

A titolo di esempio, la FDA ha pubblicato già nel 1999 una Guidance for Industry : Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics nella quale è specificato che:

"i componenti del packaging devono essere costituiti da materiali che non rilascino sostanze indesiderate o pericolose per il paziente trattato con il prodotto.

Di conseguenza, i dossier devono contenere prove di estrazione sul packaging per determinare quali componenti chimici o materiali siano suscettibili di migrare nel prodotto. Dovrà essere condotto uno studio della tossicità di questi componenti".

Nel 2005, questo testo è stato completato da una guideline europea emanata dall'EMA: Guideline on plastic immediate packaging material che precisa che lo scopo delle prove di estrazione è identificare e quantificare gli additivi (antiossidanti, plastificanti, catalizzatori…) che possono essere estratti dal contenuto a contatto con il suo confezionamento, sia che il prodotto sia liquido o solido.

In seguito, nel 2006, il Product Quality Research Institute (PQRI) ha svolto ricerche approfondite sui prodotti inalati o somministrati per via nasale.

Questi studi hanno portato a raccomandazioni: Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Product.

Queste raccomandazioni servono ora da riferimento per la FDA e per il resto del mondo farmaceutico.

Questi studi riguardano essenzialmente gli elementi di packaging (blister, bottiglie, siringhe pre-riempite, valvole dosatrici, inalatori…), ma anche quelli a contatto con il prodotto durante il processo di fabbricazione (sistemi di filtrazione, tubi di trasferimento, materiale monouso, big bags…).

Le sostanze rilasciate possono avere un effetto sia sul paziente, ad esempio una cancerogenicità dimostrata (N-nitrosammine, idrocarburi policiclici aromatici…) sia sulla stabilità fisico-chimica del medicinale stesso.

Le principali sfide riguardano la conformità normativa, la variabilità dei materiali e l’interpretazione dei risultati. Le industrie farmaceutica e medicale devono rispettare norme rigorose (USP, ISO 10993, ICH Q3D), il che impone analisi approfondite e validazioni rigorose. La complessità dei materiali moderni (multistrato, rivestimenti, polimeri tecnici) può portare a comportamenti imprevedibili in termini di migrazione. Infine, l’interpretazione dei dati richiede una competenza avanzata per distinguere le impurità critiche dai composti innocui, garantendo al contempo la sicurezza del prodotto finale.

Gli estrattibili sono le sostanze che possono essere estratte da un materiale quando viene sottoposto a solventi specifici in condizioni controllate. I rilasciabili, invece, sono le sostanze che migrano effettivamente dal materiale al prodotto finito nelle normali condizioni d’uso. 

Lo studio dei rilasciabili è più rappresentativo del rischio reale per l’utente finale.

I dispositivi medici sono a contatto diretto con fluidi biologici, farmaci o soluzioni iniettabili. Uno studio E&L consente di identificare le sostanze che possono migrare e di verificarne la sicurezza. Questa analisi è essenziale per soddisfare i requisiti di biocompatibilità, in particolare definiti dalla norma ISO 10993-18.

I materiali interessati sono quelli a contatto diretto con un prodotto sensibile: plastiche, polimeri, gomme, metalli, inchiostri e adesivi. Questi materiali sono presenti negli imballaggi farmaceutici, nelle siringhe, nei tubi, nelle sacche per infusione o ancora negli impianti medici.

La FDA non dispone di una guideline specifica dedicata agli E&L, ma affronta questi aspetti in diversi documenti normativi, in particolare per i dispositivi medici (ISO 10993-18), gli imballaggi farmaceutici e i sistemi di somministrazione dei farmaci. L’agenzia raccomanda studi approfonditi per identificare le potenziali impurità che possono migrare nei medicinali e ne valuta l’impatto tossicologico in funzione delle soglie di sicurezza accettabili. Le aspettative della FDA sono in linea con quelle delle farmacopee statunitensi (USP <1663>, <1664>) e con le raccomandazioni internazionali come quelle dell’ICH.

L'USP definisce i requisiti degli estraibili e rilasciabili (E&L) nei materiali a contatto con i prodotti farmaceutici attraverso i capitoli USP <1663> e USP <1664>.

L'USP <1663> descrive i principi e le metodologie per identificare gli estraibili, ossia le sostanze che possono essere estratte da un materiale in condizioni aggressive. L'USP <1664> riguarda i rilasciabili, che sono i composti effettivamente migrati nel prodotto finito in condizioni normali di utilizzo.

Queste linee guida aiutano a garantire la sicurezza dei pazienti e la conformità normativa caratterizzando le impurità potenziali che possono influire sulla stabilità e sulla sicurezza dei medicinali.

Uno studio sugli Estrattibili e Rilasciabili E&L è richiesto al momento della selezione o del cambiamento di un materiale di confezionamento primario, durante lo sviluppo di un nuovo dispositivo medico, in caso di cambio di fornitore di un componente, per qualsiasi sottomissione regolatoria (CTD, IMPD, 510(k), PMA, STED) e durante un’indagine su un’anomalia di qualità o un risultato fuori specifica.

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