Pharmazeutische Nitrosamin-Analyse: vom Risiko zur gezielten Bestimmung

Die Beherrschung der Nitrosamin-Risiken ist zu einer zentralen Herausforderung für Arzneimittelhersteller geworden, sowohl in der Entwicklung als auch in der Produktion, bei Abweichungsuntersuchungen, im Change Management oder im Streitfall. Nach der Risikobewertung ist es oft notwendig, das Vorhandensein oder Fehlen der Zielverbindungen zu bestätigen, nicht gelistete NDSRI zu suchen und anschließend in Spurengehalten zu quantifizieren, die mit den regulatorischen Anforderungen vereinbar sind. Dieser Ansatz erfordert eine robuste analytische Strategie, die auf die Matrix, den Wirkstoff, die Hilfsstoffe und das Fertigarzneimittel abgestimmt ist. In diesem Zusammenhang muss die Nitrosamin-Analyse schnelle qualitätsrelevante Entscheidungen ermöglichen, die Konformität dokumentieren und Untersuchungen im GMP-Umfeld absichern. Um einen ganzheitlichen Ansatz für Verunreinigungen zu ergänzen, kann es sinnvoll sein, diese Arbeiten mit GMP-Analysen und je nach Bedarf mit einer ICP-Pharmaanalyse für andere kritische Verunreinigungsgruppen zu verknüpfen.

Der industrielle Bedarf beschränkt sich nicht auf die bekanntesten Nitrosamine. In der Praxis kann die Untersuchung reglementär überwachte Nitrosamine betreffen, aber auch spezifische Verbindungen, die mit dem Prozess, den vorhandenen Aminen, den Lösungsmitteln, den Synthesehilfsstoffen oder den Lagerbedingungen zusammenhängen. Ein maßgeschneiderter Ansatz ermöglicht es, zunächst nicht gelistete Nitrosamine zu suchen, insbesondere NDSRI, wenn die Risikobewertung ein plausibles Bildungszenario aufzeigt. Das Screening mit Hochauflösung ist dann ein nützliches Werkzeug, um die weiteren Analysen auszurichten.

Die Wahl der Technik hängt vom Profil des Nitrosamins, der Komplexität der Matrix und dem erwarteten Spurenlevel ab. Das qualitative und semiquantitative Screening kann mittels LC-HRMS vom Orbitrap-Typ durchgeführt werden, um bekannte oder verdächtige Verbindungen nachzuweisen. Für die gezielte Quantifizierung bieten die Ansätze LC-MS/MS und GC-MS/MS die erforderliche Selektivität und Empfindlichkeit. Je nach Fall kann auch die Analyse der Gesamt-Nitrosamine mittels einer ATNC-Methode für eine ergänzende Bewertung in Betracht gezogen werden. Diese instrumentelle Basis ist Teil eines breiteren Angebots an Laborcharakterisierung, einschließlich beispielsweise des Laboratoire Analyses Met für fortgeschrittene Anforderungen an Oberflächen- oder Materialcharakterisierung, wenn der Projektkontext dies erfordert.

Die Bearbeitung von Nitrosaminen erfordert eine strenge Qualitätsorganisation, eine solide Dokumentationsnachverfolgbarkeit und Praktiken, die mit den Erwartungen der Pharmaindustrie vereinbar sind. Ein Expertlabor, das im GMP-Umfeld arbeitet, bietet einen geeigneten Rahmen für das Probenmanagement, die Absicherung der Analysedaten und die Bereitstellung von Ergebnissen, die von Qualitäts-, Produktions- und Regulatory-Affairs-Teams direkt genutzt werden können. Dieser Ansatz ist besonders nützlich bei einem Lieferantenwechsel, einer Abweichung, einem OOS, einer Reklamationsuntersuchung oder einem Änderungsdossier.

Ein Expertlabor unterstützt Hersteller von Rohstoffen, Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln bei der Suche, Identifizierung, gezielten Bestimmung und Methodenvalidierung für zahlreiche Nitrosamine. Die Leistungen umfassen qualitatives und semiquantitatives Screening, die Quantifizierung im Spurenbereich, die Entwicklung substanz- oder matricespezifischer Methoden sowie die analytische Validierung gemäß ICH Q2 (R2). Die Analysen können sich auf häufig überwachte Verbindungen wie NDMA, NDEA, NMBA, NPIP, NMOR, NPYR, NDBA, NDIPA oder andere mit dem Produkt verbundene Stoffe beziehen. Arbeiten zur Validierung der Quantifizierungsgrenze bei 0,1 Mikrogramm pro Kilogramm, also auf ppb-Niveau, können ebenfalls durchgeführt werden, wenn die Kritikalität des Dossiers dies erfordert. Um diese Anforderungen in ihren Zeitplan zur Konformitätsherstellung einzuordnen, siehe auch Dosage Des Nitrosamines Rappel Des Echeances.

Die gezielte Bestimmung kann an Rohstoffen, Wirkstoffen, Zwischenprodukten, Hilfsstoffen und Fertigarzneimitteln durchgeführt werden. Verbindungen wie NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA, NMBA, NDBA, NMOR, NPYR, NPIP, NDELA oder andere Nitrosamine können je nach Art der Probe und den angestrebten Grenzwerten quantifiziert werden. Bei Bedarf kann die Studie die Überprüfung der Quantifizierungsgrenze, die Bestätigung mit einer zweiten Technik und die Auswertung der Ergebnisse im Rahmen einer Untersuchung oder einer bedingten Freigabe umfassen.

Die in pharmazeutischen Analysen erwarteten Leistungen erfordern die Beherrschung von Spezifität, Richtigkeit, Präzision, Linearität und Robustheit der Methode. Ein Expertlabor kann die Methode gemäß ICH Q2 (R2) entwickeln und anschließend validieren, mit Quantifizierungsgrenzen von 0,1 bis zu wenigen ppb je nach Substanz und Matrix. Diese Fähigkeit ist entscheidend für Konformitätsdossiers, vergleichende Chargenstudien, Kontaminationsuntersuchungen sowie Anfragen von Kunden oder Behörden.

Die Wirksamkeit einer Kampagne zur Nitrosamin-Analyse hängt auch von der Verfügbarkeit der Ausrüstung und der Kompetenzen ab. Ein analytischer Gerätepark, der insbesondere aus Systemen wie UPLC-MS/MS, LC-ORBITRAP, LC-QTOF, GC-MS und GC-MS/MS besteht und mit einem umfangreichen technischen Team mit spezialisierten Fachkräften verbunden ist, ermöglicht es, sowohl Standardanfragen als auch komplexe Fragestellungen zu bearbeiten. Diese Kapazität fördert die Reaktionsfähigkeit, die Entwicklung spezifischer Methoden und die Bearbeitung mehrerer Matrizes innerhalb desselben Projekts.

Um Ihr Projekt zu starten, sollten Sie die Art des Produkts, die Entwicklungsphase, die Matrix, die vermuteten oder gezielten Nitrosamine, die erwarteten Grenzwerte sowie den Qualitäts- oder Regulierungsrahmen übermitteln. Auf Grundlage dieser Angaben kann ein Expertenlabor die analytische Strategie definieren, ein Screening oder eine gezielte Dosierung vorschlagen, den Bedarf an Methodenentwicklung oder -validierung präzisieren und einen passenden Prüfplan erstellen. Je nach Ihrem Dossier ist es außerdem möglich, ergänzende Analysen chemischer Verunreinigungen zu integrieren, beispielsweise über Analyse Icp Pharmaceutique.