Norm ISO 10993-18:2020: Kann man sich seines Unsicherheitsfaktors sicher sein?
Im Bereich der Medizinprodukte (MP) ist die chemische Charakterisierung ein unverzichtbarer Schritt, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. Gemäß der Norm ISO 10993-18:2020 umfasst dieser Prozess die Identifizierung und Quantifizierung der chemischen Verbindungen, die von einem MP unter Bedingungen freigesetzt werden, die seine tatsächliche Verwendung simulieren.
Im Mittelpunkt dieses Ansatzes steht die Berechnung der toxikologischen Bewertungsschwelle (AET), einer Grenze, oberhalb derer jede nachgewiesene Verbindung einer Risikobewertung für die menschliche Gesundheit unterzogen werden muss.
Doch eine entscheidende Frage stellt sich: Wie zuverlässig ist Ihr Unsicherheitsfaktor (UF), ein Schlüsselelement dieser Gleichung?
AET und die „Schutzfunktion“ des UF-Faktors
Zur Erinnerung: Der AET wird nach der folgenden Formel berechnet : AET = (DBT ×A\/BC)\/UF
Legende:
- DBT (Dose-Based Treshold) ∶ Dosisgrenzwert (μg\/j)
- A ∶ Anzahl der der Extraktion unterzogenen DM
- B ∶ Volumen des Extrakts (mL)
- C ∶ klinische Exposition gegenüber DM
- UF ∶ Unsicherheitsfaktor
Warum ist der UF so wichtig?
Zur Schätzung der Menge an Extrahierbaren verwenden Labore in der Regel einen Ansatz der Semi-Quantifizierung. Dabei wird die gesamte Molekülmenge anhand einer einzigen Kalibriergeraden quantifiziert, die mit einem Referenzmolekül (dem Standard) erstellt wurde.
Jedes Molekül reagiert jedoch unterschiedlich auf einen Detektor. Der UF fungiert daher als Sicherheitsfaktor. Er stellt sicher, dass keine potenziell gefährliche Substanz aufgrund einer Variabilität der analytischen Antwort unter dem Radar bleibt.
Die Herausforderung von UPLC/MS: eine erhöhte Variabilität
Da die Berechnung des UF nicht standardisiert ist, muss er experimentell bestimmt werden. Er variiert je nach verwendeten Technologien erheblich:
Bei GC/MS oder GC/FID (flüchtige Moleküle): ist die Unsicherheit (der UF) in der Regel geringer.
Bei UPLC/MS (nicht flüchtige Moleküle): ist der UF oft höher.
In der mit Massenspektrometrie gekoppelten Flüssigchromatographie (UPLC/MS) hängt der Response-Faktor eines Moleküls stark von seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften ab (wie seiner Fähigkeit, Protonen aufzunehmen oder abzugeben). Je stärker die Response-Faktoren der Moleküle einer Datenbank streuen, desto stärker steigt der UF.
Wo µ den mittleren Antwortfaktor der Referenzdatenbank darstellt, t die Student-t-Verteilung und o die Standardabweichung dieser Antwortfaktoren
Methodik: Wie baut man eine zuverlässige Datenbank auf?
Um einen repräsentativen UF zu erhalten, darf die Auswahl der Datenbank nicht zufällig erfolgen, um die Zahlen „hinzubiegen“. Ziel ist es, ein Panel zusammenzustellen, das die Moleküle zuverlässig abbildet, die aus Ihren Materialien extrahiert werden können (Silikon, PEEK, Metalle...).
Hier ist die empfohlene Roadmap:
Die bekannten und erwarteten Extrahierbaren gemäß den Materialien des DM auflisten .
Ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften recherchieren (z. B. relative Polarität gegenüber Wasser)..
Ein repräsentatives Panel (Shortlist) dieser Moleküle auswählen und ihren Response-Faktor experimentell messen..
Den Mittelwert (µ) und die Standardabweichung (o) berechnen, um den zu diesem Panel gehörenden UF festzulegen.
Technische Innovation: die dreifache Detektion (HRMS/CAD/UV)
Der UF ist kein fester Wert; er hängt eng von der Leistung der Geräte Ihres Labors ab. Um diesen UF zu verringern – und damit den AET-Schwellenwert mathematisch zu erhöhen (was die Analyse verfeinert) – ist eine hervorragende Option der Einsatz von sogenannten universellen Detektoren (wie CAD oder UV).
Diese Detektoren sind weniger spezifisch als reine Massenspektrometer und glätten die Variabilität der Response-Faktoren.
Durch die Kombination der Technologien in einer Dreifachdetektion (HRMS \/ CAD \/ UV) holen Labore das Beste aus beiden Welten heraus:
Die universellen Detektoren (CAD\/UV): reduzieren die Variabilität der Response-Faktoren und optimieren den UF.
Die hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS): bewahrt die unverzichtbare Identifikationsleistung der Moleküle.
Der Punkt, den man im Blick behalten sollte: die Verbesserung der Empfindlichkeit dieser universellen Detektoren bleibt eine der größten Herausforderungen der Industrie, insbesondere wenn der AET des Medizinprodukts extrem niedrig ist.
Abschließend
Der Unsicherheitsfaktor (UF) ist kein fester Wert. Er hängt direkt von den Materialien Ihres DM und von den Technologien Ihres Labors ab.
Um diesen UF zu reduzieren und Ihren Bewertungsschwellenwert (AET) zu optimieren, setzt sich die dreifache Detektion HRMS/CAD/UV als Strategie der Zukunft durch. Sie verbindet die Präzision universeller Detektoren mit der Identifikationskraft der hochauflösenden Massenspektrometrie.