Norme ISO 10993-18:2020 : peut-on être sûr de son facteur d'incertitude ?
Dans le secteur des dispositifs médicaux (DM), la caractérisation chimique est une étape incontournable pour garantir la sécurité des patients. Suivant la norme ISO 10993-18:2020, ce processus consiste à identifier et quantifier les composés chimiques relargués par un DM dans des conditions simulant son utilisation réelle.
Au cœur de cette démarche se trouve le calcul du seuil d’évaluation toxicologique (AET), une limite au-dessus de laquelle tout composé détecté doit faire l’objet d’une évaluation des risques pour la santé humaine.
Mais une question cruciale se pose : quelle est la fiabilité de votre facteur d’incertitude (UF), élément clé de cette équation?
L'AET et le rôle de "garde-fou" du facteur UF
Pour rappel, l'AET se calcule selon la formule suivante : AET = (DBT ×A/BC)/UF
Légende :
- DBT (Dose-Based Treshold) ∶ seuil de dose (μg/j)
- A ∶ nombre de DM soumis à l'extraction
- B ∶ volume de l'extrait (mL)
- C ∶ exposition clinique au DM
- UF ∶ facteur d' incertitude
Pourquoi l'UF est-il si important ?
Pour estimer la quantité d’extractibles, les laboratoires utilisent généralement une approche par semi-quantification. On quantifie l’ensemble des molécules à partir d’une unique droite de calibration construite avec une molécule de référence (le standard).
Cependant, chaque molécule réagit différemment face à un détecteur. L’UF fait donc office de facteur de sécurité. Il permet de s’assurer qu’aucune substance potentiellement dangereuse ne passe sous le radar à cause d’une variabilité de réponse analytique.
Le défi de l’UPLC/MS : une variabilité accrue
Le calcul de l’UF n’étant pas normalisé, il doit être déterminé de manière expérimentale. Il varie considérablement selon les technologies utilisées:
En GC/MS ou GC/FID (molécules volatiles) : l’incertitude (l’UF) est généralement plus faible.
En UPLC/MS (molécules non volatiles) : l’UF est souvent plus élevé.
En chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (UPLC/MS), le facteur de réponse d’une molécule dépend fortement de ses propriétés physico-chimiques (comme sa capacité à se protoner ou se déprotoner). Plus les facteurs de réponse des molécules d’une base de données sont dispersés, plus l’UF grimpe.
Pour calculer cet UF, les laboratoires s’appuient sur la formule statistique suivante: UF=µ/1-(txo)
Méthodologie : comment construire une base de données fiable ?
Pour obtenir un UF représentatif, le choix de la base de données ne doit pas se faire au hasard pour "arranger" les chiffres. Il s’agit de bâtir un panel fidèle aux molécules susceptibles d'être extraites de vos matériaux (silicone, PEEK, métaux...).
Voici la feuille de route recommandée:
Lister les extractibles connus et attendus selon les matériaux du DM.
Rechercher leurs propriétés physico-chimiques (ex: polarité relative à l’eau).
Sélectionner un panel (short-list) représentatif de ces molécules et mesurer expérimentalement leur facteur de réponse.
Calculer la moyenne (µ) et l'écart-type (o) afin de figer l'UF correspondant à ce panel.
L'innovation technique : la triple détection (HRMS/CAD/UV)
L’UF n’est pas une valeur figée ; il dépend étroitement de la performance de l’équipement de votre laboratoire. Pour réduire cet UF – et par conséquent augmenter mathématiquement le seuil de l’AET (ce qui affine l’analyse) – une excellente option consiste à utiliser des détecteurs dits universels (comme le CAD ou l’UV).
Ces détecteurs sont moins spécifiques que les spectromètres de masse purs et lissent la variabilité des facteurs de réponse.
En combinant les technologies au sein d’une triple détection (HRMS / CAD / UV), les laboratoires tirent le meilleur des deux mondes:
Les détecteurs universels (CAD/UV) : réduisent la variabilité des facteurs de réponse et optimisent l’UF.
La spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) : préserve la puissance d’identification indispensable des molécules.
Le point de vigilance : l’amélioration de la sensibilité de ces détecteurs universels reste l’un des enjeux majeurs de l’industrie, en particulier lorsque l’AET du dispositif médical est extrêmement faible.
Pour conclure
Le facteur d’incertitude (UF) n’est pas une valeur figée. Il dépend directement des matériaux de votre DM et des technologies de votre laboratoire.
Pour réduire cet UF et optimiser votre seuil d’évaluation (AET) , la triple détection HRMS/CAD/UV s’impose comme la stratégie d’avenir. Elle associe la précision des détecteurs universels à la puissance d’identification de la spectrométrie de masse haute résolution.