Warum muss das Vorhandensein von Nitrosaminen in pharmazeutischen Produkten kontrolliert werden?
Chemische Reaktionen zwischen Aminen, Ammoniumsalzen und Nitriten, Kreuzkontaminationen, die Verwendung bereits kontaminierter Inhaltsstoffe, Verpackungen, Reinigungsprotokolle … die potenziellen Quellen für das Vorhandensein von Nitrosaminen sind zahlreich.
Als beim Menschen krebserregend eingestuft oder verdächtigt, waren die europäischen und amerikanischen Märkte mehrfach mit Chargenrückrufen von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch konfrontiert, die Spuren von Nitrosaminen aufwiesen.
2018 leitete die EMA daher ein Verfahren zur Untersuchung und Sensibilisierung ein, unterstützt von den zuständigen Behörden, um die Risiken des Vorhandenseins von Nitrosaminen in den pharmazeutischen Produkten zu verringern. Im September 2019 veröffentlichten die EMA und das CMD ein Dokument mit dem Titel „Informations on nitrosamines for marketing autorisation holders“, das die Bedeutung der Risikobewertung von Nitrosamin-Kontaminationen während der Herstellungsprozesse hervorhebt.
Auch hinsichtlich der Verantwortlichkeiten der Zulassungsinhaber bei der Kontrolle dieser Verunreinigungen werden neue Anforderungen gestellt, sowohl für die Wirkstoffe als auch für die übrigen Bestandteile (Farbstoffe, Lösungsmittel, Katalysatoren …).
Unsere Nitrosamin-Analysen
Das FILAB-Labor hat präzise und optimierte Analysemethoden entwickelt, um unter anderem die folgenden Nitrosamine mittels der Technik zu suchen und zu quantifizieren LC-MSMS :
- NDMA (CAS: 62-75-9)
- NDEA (CAS: 55-18-5)
- NEIPA (CAS: 16339-04-1)
- NDIPA (CAS: 601-77-4)
- NMBA (CAS: 61445-55-4)
- NDBA (CAS: 924-16-3)
- NMPA (CAS: 614-00-6)
- NDPA (CAS: 621-64-7)
- NMEA (10595-95-6)
- NMOR (59-89-2)
- NPYR (930-55-2)
- NPIP (621-64-7)
- NMPEA (13256-11-6)
- NDELA (1116-54-7)
- NDPh/NDPhA (86-30-6)
- MeNP (16339-07-4)
- NMPH (55557-03-4)
- NEPhA (612-64-6)
- NDINA (1207995-62-7)
Die Nachweisgrenzen für die Bestimmung von Nitrosaminen liegen zwischen 1 und 10 µk/kg je nach Matrix und Nitrosamin.
Gezielte Analyse komplexer Nitrosamine:
Nicht erschöpfende Liste: 1-Nitroso-4-(2hydroxyethil)-piperazine, 2-Nitroso-octahydrocyclopenta[c]pyrrole, 4-Nitroso-Hydrochloroothiazide, N-Nitroso-Paroxetine, N-Nitroso-Zolmitriptan, N-Nitroso Biotin, N-Nitroso-Folic Acid, N-Nitroso-Clonidine, N-Nitroso-Diclofenac, N-Nitroso-Paroxetine, N-Nitroso-Salbutamol, Posaconazole Nitroso-Impurity 1, Posaconazole Nitroso-Impurity 2
Das Labor FILAB unterstützt Pharmahersteller bei der Suche nach und der Bestimmung von Nitrosaminen
Nitrosamine: Welche Schritte sind zu befolgen?
In diesem Zusammenhang müssen rasch Maßnahmen ergriffen werden, um eine Nitrosaminanalyse gemäß den folgenden Schritten durchzuführen:
Priorisierung der Wirkstoffe und Arzneimittel (Tagesdosis, Behandlungsdauer, Verabreichungsweg, Patientenprofil …).
Ermittlung potenzieller Risiken einer Kontamination mit Nitrosaminen in Abhängigkeit von den Produktionsprozessen
Detaillierte Schlussfolgerungen zum Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Risiken
Die EMA hat in ihrer Veröffentlichung einen Bericht zu dieser Bewertung angefordert, mit einer Frist bis zum 26. März 2020. Die SWISSMEDIC hat diese Frist auf den 15. Mai 2020 festgelegt.
Die Analysemethoden müssen validiert sein
Die LOQ muss unter 30 ppb liegen
Die Analysen müssen von einer Einrichtung durchgeführt werden, die den GMP entspricht
Die Behörden müssen informiert werden, wenn die Ergebnisse das Vorhandensein von Nitrosaminen zeigen, unabhängig von der Höhe des Gehalts.
Unsere Leistungen für die Analyse und Bestimmung von Nitrosaminen
Methodenentwicklung für Nitrosamine : Validierung und Methodentransfer zur Bestimmung von Nitrosaminen
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