Il controllo degli extractables e dei leachables (E&L) è un requisito normativo fondamentale per la qualificazione degli imballaggi farmaceutici, dei dispositivi medici e delle apparecchiature di produzione.
Il nuovo riferimento ICH Q3E unifica e rafforza il quadro internazionale per questi studi.
FILAB vi accompagna nella progettazione, nell’esecuzione e nella documentazione dei vostri studi E&L, in conformità con l’ICH Q3E, l’USP <1663> (extractables) e l’USP <1664> (leachables).
ICH Q3E: il nuovo riferimento internazionale per gli E&L
Pubblicato il 1° agosto 2025 e approvato dall'Assemblea ICH in Step 2b, ICH Q3E (Guideline for Extractables and Leachables) rappresenta la prima armonizzazione internazionale di ampia portata su questo tema. È attualmente in consultazione pubblica fino al 18 dicembre 2025. La sua adozione definitiva (Step 4) è attesa nei prossimi mesi.
ICH Q3E si inserisce nella continuità delle linee guida ICH sulle impurità (Q3A (sostanze attive), Q3B (prodotti finiti), Q3C (solventi residui), Q3D (impurità elementari), M7 (impurità mutagene)) e segue i principi di gestione del rischio qualità di ICH Q9. Copre i prodotti medicinali nuovi e approvati, inclusi i prodotti di terapia cellulare e genica, nonché i prodotti combinati farmaco-dispositivo.
Questo quadro di riferimento fornisce un approccio olistico basato sul rischio, che consente di identificare, valutare e controllare le impurità leachables לאורך tutto il ciclo di vita del prodotto, dalla fase di sviluppo fino alla gestione post-autorizzazione.
Extractables e leachables: di cosa si tratta?
Questi due termini designano famiglie di impurità chimiche legate ai materiali a contatto con il medicinale:
Termine | Definizione | Fonte | Condizioni di studio |
Estraibili | Entità chimiche estratte da un materiale in condizioni di laboratorio controllate | Componenti di confezionamento, dispositivi, apparecchiature di produzione | Condizioni esagerate (solventi, temperature, tempi di contatto prolungati) — worst case |
Rilasciabili | Entità chimiche che migrano effettivamente nel medicinale nelle normali condizioni di produzione e conservazione | Le stesse fonti degli estraibili | Condizioni reali di produzione e conservazione — durata di vita del prodotto |
Gli estraibili costituiscono i potenziali rilasciabili: rappresentano generalmente un sovrainsieme di cui i rilasciabili sono un sottogruppo. La concentrazione di un rilasciabile è tipicamente inferiore a quella dell’estraibile corrispondente ottenuto da uno studio ben condotto. La definizione di una correlazione estraibili/rilasciabili (E&L correlation) è un requisito chiave della ICH Q3E.
Il vostro dossier richiede studi E&L conformi a ICH Q3E?
I nostri esperti progettano il vostro piano di studio e vi accompagnano fino al rapporto finale.
I servizi di FILAB per i vostri studi E&L
FILAB offre un supporto completo per i vostri studi di extractables e leachables, dalla definizione della strategia di studio fino alla produzione del rapporto accreditato COFRAC utilizzabile nel vostro dossier regolatorio.
I nostri esperti vi accompagnano nella definizione del vostro approccio E&L basato sul rischio, in conformità con i principi di ICH Q3E. Analizziamo la matrice di rischio specifica del vostro prodotto (tipo di formulazione, via di somministrazione, durata del trattamento, natura dei materiali) e vi proponiamo un piano di studio adeguato e proporzionato, documentabile nel vostro CTD.
FILAB realizza il profilo completo degli extractables dei vostri componenti (imballaggio primario, dispositivi di somministrazione, apparecchiature di produzione) mediante una combinazione di tecniche analitiche complementari: GC-MS e GC-MS/MS per i composti volatili e semi-volatili, LC-MS/MS (UHPLC accoppiata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione) per i composti non volatili e ad alto peso molecolare, e ICP-MS per gli extractables elementari. Le condizioni di estrazione sono definite in worst-case rispetto alla formulazione (solventi polari e apolari, pH estremi, temperature e durate rappresentative).
Per le forme farmaceutiche a rischio significativo (iniettabili, inalatori, oftalmici, forme a rilascio modificato), FILAB mette in atto studi di leachables sul medicinale finito nel suo imballaggio commerciale. Le procedure analitiche mirate sono sviluppate e validate secondo i requisiti ICH (LOD, LOQ, linearità, accuratezza, ripetibilità). Uno screening non mirato (GC-MS, LC-HRMS) è sistematicamente associato per rilevare eventuali leachables inattesi o prodotti di interazione.
In caso di impossibilità tecnica di eseguire uno studio sul prodotto finito (interferenze di matrice, grandi volumi parenterali, AET sfidante), FILAB può realizzare uno studio simulato con un solvente rappresentativo della propensione al leaching della vostra formulazione, in condizioni accelerate documentate e scientificamente giustificate.
FILAB può affiancarvi nella valutazione tossicologica delle sostanze identificate al di sopra dell'AET: classificazione (Classi 1, 2, 3 secondo ICH Q3E), calcolo dei PDE e dei margini di esposizione, valutazione del potenziale mutageno (principi ICH M7) e considerazione delle specificità legate alla via di somministrazione (oftalmica, intratecale, dermica) e alle popolazioni particolari (pediatrica, oncologia ICH S9).
I nostri rapporti di analisi sono strutturati per un'integrazione diretta nel modulo 3.2.P.7 del vostro CTD. Possiamo inoltre affiancarvi nella redazione della sezione E&L del vostro dossier e nella preparazione delle risposte alle domande delle agenzie (FDA, EMA, ANSM) relative ai vostri studi di extractables e leachables.
Mezzi tecnici utilizzati per l'analisi ICH Q3E
- la GC-MS, l’HPLC o l’UHPLC/MS/MS per la ricerca, l’identificazione e la quantificazione di composti organici presenti nei solventi, additivi anti-UV, antiossidanti, coloranti, inchiostri, residui di detergenti, residui di sterilizzazione, residui di polimeri… che sono stati estratti e/o rilasciati dal materiale mediante un simulante normato
- l’ICP-AES e l’ICP-MS particolarmente adatti per contaminazioni o additivi minerali o metallici, come metalli pesanti, cariche minerali o metalliche, coloranti…
- la microscopia MEB-EDX, vero strumento di diagnosi rapida e versatile per diagnosticare lo stato della superficie del materiale dopo l’invecchiamento, l’osservazione di particelle, depositi…
Perché affidare i vostri studi E&L a FILAB?
- Accreditamento COFRAC ISO 17025 e ambiente GMP/BPF
Garanzia della competenza tecnica, della tracciabilità delle nostre misure e dell’opponibilità dei nostri risultati analitici alle autorità regolatorie francesi, europee e alla FDA statunitense. - Piattaforma analitica multi-tecnica completa
- Padronanza delle soglie regolatorie (AET, SCT…).
- Rapporti strutturati per i vostri dossier regolatori
Ogni rapporto FILAB è strutturato per un’integrazione diretta nei vostri dossier: Modulo 3 CTD, IMPD, STED, BER, dossier 510(k) o PMA. I nostri deliverable includono le condizioni operative dettagliate, cromatogrammi annotati, tabelle di identificazione/quantificazione e valutazione tossicologica dei composti rilevati.
Per il settore farmaceutico, il laboratorio FILAB segue la linea guida ICH Q3E.
- Identificazione degli estraibili secondo l'USP <1663>
- Identificazione dei rilasciabili secondo l'USP <1664>
- Analisi di Estraibili e Rilasciabili secondo i BPOG (Buone Pratiche Operative)
- Analisi del packaging plastico secondo l'USP <665> e USP <1665>
- Analisi dei componenti dei materiali plastici secondo l'USP <661.1>
- Analisi e verifica del packaging: delle interazioni con il medicinale secondo l'<USP 661.2>
ICH Q3D e ICH Q3E: due riferimenti complementari padroneggiati da FILAB
ICH Q3E: Estrattibili e Rilascabili
Questa direttiva è stata creata per gestire le sostanze che possono migrare dai materiali a contatto diretto (come flaconi, tappi, siringhe) verso il medicinale stesso. Queste sostanze sono generalmente composti organici che si degradano o si rilasciano dal materiale di confezionamento.
ICH Q3D: Impurezze elementari
Questa direttiva ICH Q3D mira a controllare e limitare la presenza di elementi come il piombo (Pb), il mercurio (Hg), l'arsenico (As) o il cadmio (Cd) nei prodotti farmaceutici. Questi elementi possono essere presenti in tracce nelle materie prime, negli eccipienti, nei catalizzatori o persino migrare dalle attrezzature di produzione.
FAQ
L'analisi di estrattibili e rilascabili è un processo di valutazione e controllo della migrazione di sostanze chimiche dai materiali di confezionamento o di fabbricazione verso un prodotto farmaceutico. L'obiettivo è garantire che queste sostanze, anche in tracce, non compromettano la sicurezza, la qualità o l'efficacia del medicinale.
Gli Estrattibili sono composti che possono essere estratti da un materiale in condizioni di laboratorio estreme, cioè utilizzando solventi aggressivi e temperature elevate. L'analisi degli estrattibili mira a identificare il maggior numero possibile di sostanze chimiche che compongono un materiale.
I Rilascabili sono i composti che migrano effettivamente dal materiale al prodotto finito in normali condizioni di utilizzo e conservazione. I rilascabili sono generalmente un sottoinsieme degli estrattibili.
ICH Q3E è una linea guida che armonizza i requisiti normativi a livello globale (Europa, Stati Uniti, Giappone, ecc.) per gli studi E&L. La sua importanza è fondamentale per l'industria farmaceutica perché:
Garantisce la sicurezza dei pazienti limitando l'esposizione ai contaminanti.
Semplifica il processo di presentazione dei nuovi medicinali fornendo un quadro unico per gli studi di sicurezza.
- Evita di dover ripetere le analisi per ogni regione del mondo.
Tutti i medicinali finiti il cui confezionamento primario o le attrezzature di produzione possono rilasciare sostanze chimiche. Il livello di requisito è proporzionale al rischio: molto elevato per gli iniettabili IV, intratecali, oftalmici e per gli inalatori, moderato per i topici e le forme orali liquide, più limitato per le forme orali solide e i topici acquosi conformi alle normative food-contact. I prodotti di terapia cellulare e genica e i prodotti combinati medicinale-dispositivo sono esplicitamente inclusi nel perimetro di ICH Q3E.
ICH Q3E specifica i requisiti di documentazione da includere nei dossier di registrazione (CTD, modulo 3.2.P.7). Il dossier E&L deve comprendere:
- La giustificazione delle condizioni e dei metodi degli studi sugli estrattibili (solventi, temperature, durate, rapporto superficie/volume, metodi analitici e loro qualificazione)
- L'insieme dei rapporti di studio, con tutti i picchi al di sopra dell'AET identificati e quantificati (nome chimico, struttura, numero CAS se disponibile, livello osservato)
- La valutazione di sicurezza delle sostanze al di sopra dell'AET
- La correlazione E&L stabilita e documentata
- La strategia di controllo implementata (controlli dei fornitori, criteri di accettazione dei componenti, piano di campionamento)
- La dimostrazione dell'efficacia delle misure di mitigazione eventualmente implementate
La gestione del ciclo di vita è anch'essa coperta da ICH Q3E: qualsiasi cambiamento suscettibile di influire sul profilo dei leachables — modifica della formulazione, cambio di fornitore di un componente, evoluzione del processo di fabbricazione, nuovo schema posologico, cambiamento della popolazione di pazienti — deve attivare una rivalutazione documentata.
L'AET (Analytical Evaluation Threshold) è la soglia di concentrazione al di sopra della quale gli estrattibili e i leachables devono essere identificati, quantificati e sottoposti a valutazione tossicologica. Viene calcolato dividendo lo SCT (Safety Concern Threshold, soglia di preoccupazione tossicologica generalmente pari a 1,5 µg/giorno per i composti organici) per il fattore di incertezza analitica (UF), a sua volta determinato dalla qualificazione del metodo analitico. L'AET è quindi specifico per ogni studio, ogni prodotto e ogni tecnica analitica.
Non necessariamente. L’ICH Q3E adotta un approccio basato sul rischio: per i prodotti a basso rischio (solidi orali, topici acquosi conformi alle normative food-contact), può essere sufficiente un approccio semplificato basato sulle conoscenze pregresse e sui dati sugli extractables. Al contrario, per gli iniettabili, gli inalatori e le forme ad alto rischio, è generalmente atteso uno studio sui leachables sul prodotto finito. Sono possibili alternative (studio simulato, dossier abbreviato) con adeguata giustificazione e, se del caso, previa consultazione dell’autorità regolatoria.
