Le vostre esigenze: analizzare le sostanze estrattibili e rilasciabili per valutare la conformità dei vostri prodotti per la salute
Cosa dobbiamo intendere per «Estrattibili e Rilasciabili»?
Nella scienza dei materiali, gli “Estrattibili e Rilasciabili”, “Extractables and Leachables” in inglese, corrispondono allo spostamento di specie chimiche, atomi, ioni o molecole, nella materia, sia essa solida (cristallina o amorfa), liquida o gassosa.
Questo fenomeno di trasporto irreversibile, più comunemente chiamato migrazione, è quindi una nozione macroscopica, che fa riferimento a concetti di concentrazioni di specie chimiche nei diversi costituenti di un mezzo e che possono evolvere nel corso del suo utilizzo.
Questo fenomeno naturale indica quindi una diffusione della materia volta a rendere omogenee le concentrazioni delle specie chimiche in un dato mezzo.
Gli estrattibili sono per definizione composti che possono essere estratti da un materiale quando sono in presenza di solventi di polarità variabile in condizioni estreme.
Le nostre soluzioni: analisi della migrazione degli estrattibili e dei rilasciabili
Grazie a un parco analitico vario e a una doppia competenza in chimica e materiali, il laboratorio FILAB vi accompagna in ogni fase della valutazione delle sostanze estrattibili e rilasciabili nei prodotti per la salute (dispositivi medici, prodotti farmaceutici e prodotti cosmetici), attraverso i seguenti servizi:
Per i dispositivi medici (DM impiantabili come stent, cateteri o DM somministrati come siringhe o sacche), il laboratorio FILAB segue le raccomandazioni del MDR (Europa) e della FDA (US)
- Preparazione dei campioni secondo la norma ISO 10993-12*
- Caratterizzazione chimica dei materiali secondo la norma ISO 10993-18* incluso il calcolo e la giustificazione dell'AET
Per il settore farmaceutico, il laboratorio FILAB segue la linea guida ICH Q3E.
- Identificazione degli estraibili secondo USP <1663>
- Identificazione dei rilasciabili secondo USP <1664>
- Analisi di estraibili e rilasciabili secondo i BPOG (Buone Pratiche Operative)
- Analisi del packaging plastico secondo USP <665> e USP <1665>
- Analisi dei componenti dei materiali plastici secondo USP <661.1>
- Analisi e verifica del packaging: interazioni con il medicinale secondo l'<USP 661.2>
I riferimenti E&L padroneggiati da FILAB
| Riferimento | Oggetto | Settore |
| USP 1663 | Estraibili dei sistemi di confezionamento pharma | Pharma / Packaging |
| USP 1664 | Rilasciabili nei medicinali — focus OINDPs | Inalazione, MDI, DPI |
| USP 665 | Polimeri a contatto con biologici — produzione | Biopharma / Single-use |
| USP 661-1 | Contenitori in vetro farmaceutici | Packaging in vetro |
| USP 661-2 | Contenitori plastici farmaceutici | Packaging plastico |
| ISO 10993 / MDR | Biocompatibilità DM — Regolamento UE 2017/745 | Dispositivi medici UE |
| ISO 10993-18 / FDA | Caratterizzazione chimica DM — requisiti FDA | DM export USA |
| BPOG | Estraibili per apparecchiature single-use di bioprocesso | Biopharma / SUS |
Analisi degli Estrattibili e Rilasciabili (E&L)
Lo studio degli estrattibili e dei rilasciabili è un’analisi essenziale per garantire la sicurezza dei materiali che entrano in contatto con prodotti sensibili (farmaci, dispositivi medici, cosmetici, ecc.).
Gli estrattibili sono le sostanze che possono essere estratte da un materiale quando è sottoposto a solventi aggressivi in condizioni controllate (temperatura, pH, durata).
I rilasciabili sono i composti che migrano effettivamente da un materiale verso un prodotto finito in condizioni normali di utilizzo.
Le nostre tecniche di analisi per gli estrattibili e i rilasciabili
- la GC-MS, l’HPLC o l’UHPLC/MS/MS per la ricerca, l’identificazione e la quantificazione di composti organici presenti nei solventi, additivi anti-UV, antiossidanti, coloranti, inchiostri, residui di detergenti, residui di sterilizzazione, residui di polimeri… che sono stati estratti e/o rilasciati dal materiale mediante un simulante normato
- l’ICP-AES e l’ICP-MS particolarmente adatti per contaminazioni o additivi minerali o metallici, come metalli pesanti, cariche minerali o metalliche, coloranti…
- la microscopia MEB-EDX, vero strumento di diagnosi rapida e versatile per diagnosticare lo stato della superficie del materiale dopo l’invecchiamento, l’osservazione di particelle, depositi…
Perché affidare i vostri studi E&L a FILAB?
- Accreditamento COFRAC ISO 17025 e ambiente GMP/BPF
Garantisce la competenza tecnica, la tracciabilità delle nostre misurazioni e l'opponibilità dei nostri risultati analitici alle autorità regolatorie francesi, europee e alla FDA statunitense. - Piattaforma analitica multitecnica completa
- Padronanza delle soglie regolatorie (AET, SCT…).
- Rapporti strutturati per i vostri dossier regolatori
Ogni rapporto FILAB è strutturato per un'integrazione diretta nei vostri dossier: Modulo 3 CTD, IMPD, STED, BER, dossier 510(k) o PMA. I nostri deliverable includono le condizioni operative dettagliate, cromatogrammi annotati, tabelle di identificazione/quantificazione e valutazione tossicologica dei composti rilevati.
Parliamo del vostro progetto
Avete bisogno di studi sugli estrattibili & rilasciabili?
👉 Contattate i nostri team per confrontarvi sul vostro progetto.
Il laboratorio FILAB affianca gli industriali nello studio degli estrattibili e dei rilasciabili
Lostudio degli E&L si applica a diversi settori in cui l'interazione tra i materiali e i prodotti finiti è critica:
- Farmaceutico: contatto tra i contenitori (flaconi, siringhe, blister) e i medicinali.
- Dispositivi medici: infusioni, cateteri, impianti, tubazioni.
- Biotecnologie: mezzi di coltura cellulare, sistemi monouso.
- Cosmetica: imballaggi e applicatori a contatto con formule sensibili.
- Agroalimentare: confezionamento e migrazione potenziale di sostanze chimiche.
In generale, il produttore del materiale conosce il tipo di composti che possono essere estratti e, idealmente, mette a disposizione dell’utente l’elenco delle specie chimiche estraibili.
Poiché una formulazione specifica può influire sul tipo e sulla quantità di rilasciabili, è responsabilità del produttore dimostrare che il livello di rilasciabili non contribuisce a effetti tossicologici avversi. Le guide attuali (ad esempio «Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics» della Food and Drug Administration (FDA)) e la direttiva «Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials» dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) indicano chiaramente che è preferibile testare i rilasciabili con la formulazione finale.
FAQ
La correlazione dei dati sugli estrattibili con i potenziali rilasciabili deve essere effettuata con cautela, poiché non tutti i rilasciabili vengono individuati negli studi sugli estrattibili. Poiché una formulazione farmaceutica può alterare chimicamente composti estraibili noti, è possibile rilevare rilasciabili che non sono stati individuati dallo studio degli estrattibili.
Inoltre, effetti matrice del campione, differenze nel sistema di analisi, modifiche nel metodo di prova, ecc., limitano la possibilità di correlazioni dirette.
La valutazione di un materiale, della sua corretta conservazione nel tempo, della compatibilità tra materiali e oggetti (contenitori in materiale polimerico, metallico o vetro) che entrano in contatto con il loro contenuto (prodotto cosmetico, farmaceutico, alimentare, dispositivo medico, …) costituisce una preoccupazione di primo piano per le aziende dei settori agroalimentare, cosmetico, farmaceutico e dei dispositivi medici. L’impatto di una migrazione chimica dal materiale (recipiente, imballaggio, stoviglia, utensile, impianto, apparecchiatura …) a contatto con il prodotto (dispositivi medici, bulk, polvere, compressa, liquido, corpo umano, …) può essere critico: contaminazione, non conformità, reclami, danni a consumatori/utenti, …
A titolo di esempio, la FDA ha pubblicato già nel 1999 una Guidance for Industry : Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics nella quale è specificato che:
"i componenti del packaging devono essere costituiti da materiali che non rilascino sostanze indesiderate o pericolose per il paziente trattato con il prodotto.
Di conseguenza, i dossier devono contenere prove di estrazione sul packaging per determinare quali componenti chimici o materiali siano suscettibili di migrare nel prodotto. Dovrà essere condotto uno studio della tossicità di questi componenti".
Nel 2005, questo testo è stato completato da una guideline europea emanata dall'EMA: Guideline on plastic immediate packaging material che precisa che lo scopo delle prove di estrazione è identificare e quantificare gli additivi (antiossidanti, plastificanti, catalizzatori…) che possono essere estratti dal contenuto a contatto con il suo confezionamento, sia che il prodotto sia liquido o solido.
In seguito, nel 2006, il Product Quality Research Institute (PQRI) ha svolto ricerche approfondite sui prodotti inalati o somministrati per via nasale.
Questi studi hanno portato a raccomandazioni: Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Product.
Queste raccomandazioni servono ora da riferimento per la FDA e per il resto del mondo farmaceutico.
Questi studi riguardano essenzialmente gli elementi di packaging (blister, bottiglie, siringhe pre-riempite, valvole dosatrici, inalatori…), ma anche quelli a contatto con il prodotto durante il processo di fabbricazione (sistemi di filtrazione, tubi di trasferimento, materiale monouso, big bags…).
Le sostanze rilasciate possono avere un effetto sia sul paziente, ad esempio una cancerogenicità dimostrata (N-nitrosammine, idrocarburi policiclici aromatici…) sia sulla stabilità fisico-chimica del medicinale stesso.
Le principali sfide riguardano la conformità normativa, la variabilità dei materiali e l’interpretazione dei risultati. Le industrie farmaceutica e medicale devono rispettare norme rigorose (USP, ISO 10993, ICH Q3D), il che impone analisi approfondite e validazioni rigorose. La complessità dei materiali moderni (multistrato, rivestimenti, polimeri tecnici) può portare a comportamenti imprevedibili in termini di migrazione. Infine, l’interpretazione dei dati richiede una competenza avanzata per distinguere le impurità critiche dai composti innocui, garantendo al contempo la sicurezza del prodotto finale.
Gli estrattibili sono le sostanze che possono essere estratte da un materiale quando viene sottoposto a solventi specifici in condizioni controllate. I rilasciabili, invece, sono le sostanze che migrano effettivamente dal materiale al prodotto finito nelle normali condizioni d’uso.
Lo studio dei rilasciabili è più rappresentativo del rischio reale per l’utente finale.
I dispositivi medici sono a contatto diretto con fluidi biologici, farmaci o soluzioni iniettabili. Uno studio E&L consente di identificare le sostanze che possono migrare e di verificarne la sicurezza. Questa analisi è essenziale per soddisfare i requisiti di biocompatibilità, in particolare definiti dalla norma ISO 10993-18.
I materiali interessati sono quelli a contatto diretto con un prodotto sensibile: plastiche, polimeri, gomme, metalli, inchiostri e adesivi. Questi materiali sono presenti negli imballaggi farmaceutici, nelle siringhe, nei tubi, nelle sacche per infusione o ancora negli impianti medici.
La FDA non dispone di una guideline specifica dedicata agli E&L, ma affronta questi aspetti in diversi documenti normativi, in particolare per i dispositivi medici (ISO 10993-18), gli imballaggi farmaceutici e i sistemi di somministrazione dei farmaci. L’agenzia raccomanda studi approfonditi per identificare le potenziali impurità che possono migrare nei medicinali e ne valuta l’impatto tossicologico in funzione delle soglie di sicurezza accettabili. Le aspettative della FDA sono in linea con quelle delle farmacopee statunitensi (USP <1663>, <1664>) e con le raccomandazioni internazionali come quelle dell’ICH.
L'USP definisce i requisiti degli estraibili e rilasciabili (E&L) nei materiali a contatto con i prodotti farmaceutici attraverso i capitoli USP <1663> e USP <1664>.
L'USP <1663> descrive i principi e le metodologie per identificare gli estraibili, ossia le sostanze che possono essere estratte da un materiale in condizioni aggressive. L'USP <1664> riguarda i rilasciabili, che sono i composti effettivamente migrati nel prodotto finito in condizioni normali di utilizzo.
Queste linee guida aiutano a garantire la sicurezza dei pazienti e la conformità normativa caratterizzando le impurità potenziali che possono influire sulla stabilità e sulla sicurezza dei medicinali.
Uno studio sugli Estrattibili e Rilasciabili E&L è richiesto al momento della selezione o del cambiamento di un materiale di confezionamento primario, durante lo sviluppo di un nuovo dispositivo medico, in caso di cambio di fornitore di un componente, per qualsiasi sottomissione regolatoria (CTD, IMPD, 510(k), PMA, STED) e durante un’indagine su un’anomalia di qualità o un risultato fuori specifica.
Sì. FILAB propone un servizio chiavi in mano che copre la progettazione del piano di studio, le estrazioni, le analisi multi-tecniche, l’identificazione e la quantificazione dei composti, la valutazione tossicologica e la redazione del rapporto finale. I nostri esperti collaborano con tossicologi qualificati per le valutazioni che richiedono un calcolo di PDE/TI/MoS.
