Qu’est-ce qu’une NDSRI ?
Depuis plusieurs années, les nitrosamines font l’objet d’une vigilance accrue de la part des autorités sanitaires internationales. Leur détection dans certains médicaments a conduit à des rappels de lots, à des investigations approfondies et à un renforcement des exigences réglementaires.
Parmi les différentes catégories de nitrosamines, les NDSRI suscitent aujourd’hui une attention particulière.
➡️ Mais que signifie cet acronyme et pourquoi ces composés représentent-ils un enjeu majeur pour l’industrie pharmaceutique ?
NDSRI : définition
NDSRI signifie Nitrosamine Drug Substance Related Impurity, soit en français impureté nitrosaminée liée à la substance active pharmaceutique.
Contrairement aux nitrosamines dites « simples », dont la structure est bien connue et documentée, les NDSRI sont directement issues de la structure chimique de la substance active (API) ou de ses intermédiaires de synthèse.
Elles peuvent se former lorsque certaines fonctions chimiques présentes dans la molécule réagissent avec des agents nitrosants au cours du procédé de fabrication ou du stockage.
Pourquoi les NDSRI préoccupent-elles les autorités sanitaires ?
Les nitrosamines sont reconnues pour leur potentiel génotoxique et leur caractère potentiellement cancérogène.
Dans le cas des NDSRI, la difficulté réside dans le fait que :
- leur structure est souvent spécifique à chaque substance active ;
- elles sont rarement décrites dans les pharmacopées ;
- les données toxicologiques disponibles sont généralement limitées ;
- leur détection analytique est particulièrement complexe.
Les autorités réglementaires, notamment les agences européennes et américaines, demandent désormais aux fabricants d’évaluer systématiquement le risque de formation de NDSRI dans leurs médicaments.
Comment une NDSRI peut-elle se former ?
Plusieurs mécanismes peuvent conduire à la formation de NDSRI.
Parmi les situations les plus fréquemment rencontrées :
- présence d’amines secondaires ou tertiaires dans la substance active ;
- utilisation de réactifs ou solvants contenant des nitrites ;
- contamination croisée lors de la fabrication ;
- dégradation du produit pendant le stockage ;
- interactions avec certains excipients ou matériaux de conditionnement.
La compréhension du procédé de synthèse et des conditions de fabrication est donc essentielle pour identifier les scénarios à risque.
L'évaluation du risque NDSRI : une étape devenue incontournable
Les fabricants de médicaments doivent aujourd’hui mettre en œuvre une démarche structurée d’évaluation du risque nitrosamines.
Cette approche comprend généralement :
1/ Analyse documentaire et évaluation théorique
L’objectif consiste à identifier les voies potentielles de formation de nitrosamines à partir de la structure chimique de la substance active et du procédé de fabrication.
2/ Identification des NDSRI potentielles
Des études de modélisation et d’expertise chimique permettent de déterminer les structures susceptibles d’être générées.
3/ Développement de méthodes analytiques
Compte tenu des faibles niveaux attendus, les méthodes doivent présenter une très grande sensibilité.
Les techniques les plus utilisées reposent notamment sur :
- la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) ;
- la chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS/MS) ;
- la spectrométrie de masse haute résolution (HRMS)
4/ Quantification
Lorsque des NDSRI sont détectées, leur concentration doit être évaluée afin de déterminer leur impact potentiel sur la sécurité du médicament.
Anticiper les risques pour sécuriser vos produits
L’identification précoce des NDSRI permet de :
répondre aux attentes des autorités réglementaires
éviter les risques de non-conformité
sécuriser les dossiers d'enregistrement
limiter les impacts industriels et économiques liés à d'éventuels rappels de produits
Nos solutions
FILAB accompagne les industriels dans l'analyse des nitrosamines et NDSRI
Laboratoire indépendant basé à Dijon, FILAB accompagne les acteurs de l'industrie pharmaceutique dans l'identification, la caractérisation et la quantification des nitrosamines.
Grâce à son expertise en chimie analytique et en spectrométrie de masse, FILAB réalise :
- des études d'évaluation du risque nitrosamines ;
- le développement de méthodes analytiques dédiées ;
- la recherche de NDSRI ;
- l'identification d'impuretés inconnues ;
- des analyses à l'état de traces conformément aux exigences réglementaires.
Vous souhaitez évaluer le risque de formation de NDSRI dans votre substance active ou votre produit fini ?
Les experts FILAB vous accompagnent dans vos démarches analytiques et réglementaires.
Laboratoire d’analyses et d’expertises spécialisé pour les industriels
