Pourquoi contrôler la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques ?
Réaction chimique entre amines, sel d’ammonium et nitrites, contaminations croisées, utilisation d’ingrédients déjà contaminés, emballages, protocoles de nettoyage… les sources potentielles à la présence de nitrosamines sont nombreuses.
Classées ou suspectées comme cancérogènes pour l’Homme, les marchés européens et américains ont plusieurs fois été confrontés à des rappels de lots sur des médicaments à usage humain présentant des traces de nitrosamines.
En 2018, l’EMA entreprend alors une procédure d’investigations et de sensibilisation, soutenue par les autorités compétentes, pour réduire les risques de présence des nitrosamines dans les produits pharmaceutiques. En septembre 2019, l’EMA et le CMD publient un document nommé « Informations on nitrosamines for marketing autorisation holders » soulignant l’importance de l’évaluation du risque de contaminations des nitrosamines au cours des process de fabrication.
De nouvelles exigences sont également apportées quant aux responsabilités tenues par les AMM dans le contrôle de ces impuretés, aussi bien sur les substances actives que pour les autres composants (colorants, solvants, catalyseurs…).
Nitrosamines, quelles sont les démarches à suivre ?
À cet égard, des mesures rapides doivent être prises pour effectuer une analyse de nitrosamine, selon les démarches suivantes :
1. Evaluation du risque selon les directives de l’ICH Q9
- Classification par ordre de priorité les API et médicaments (dose journalière, durée de traitement, voie d’administration, profil du patient…).
- Détermination des risques potentiels de contaminations en nitrosamines en fonction des process de production
- Des conclusions détaillées sur la présence ou l’absence de risques
L’EMA a demandé dans sa publication un rendu sur cette évaluation, pour une date limite établie au 26 mars 2020. Le SWISSMEDIC a fixé cette échéance au 15 mai 2020.
2. Tests de confirmation
Si un risque a été identifié, des études analytiques doivent être réalisées selon l’ordre de priorité défini dans l’étape 1, et selon les exigences suivantes :
- Les méthodes d’analyses doivent être validées
- La LOQ devra être inférieure à 30 ppb
- Les analyses devront être effectuées par une structure conforme aux BPF
Les autorités devront être informées si les résultats révèlent la présence de nitrosamines, quelqu’en soit le taux.
3. Mise en place d'actions correctives
Les actions correctives (changement de procédé de fabrication, modification des cahiers des charges fournisseurs…) devront être mises en place avant le 26 septembre 2022, soit 3 ans après la publication du document de l’EMA, et le 15 novembre 2021 pour la SWISSMEDIC, soit 2 ans après la publication.
Le laboratoire FILAB accompagne les fabricants pharmaceutiques dans la recherche et le dosage de nitrosamines :
Le laboratoire FILAB a développé des méthodes d’analyses précises et optimisées pour rechercher et doser, entre autres, les nitrosamines suivantes par la technique LC-MSMS :
- NDMA (CAS : 62-75-9)
- NDEA (CAS : 55-18-5)
- NEIPA (CAS : 16339-04-1)
- NDIPA (CAS : 601-77-4)
- NMBA (CAS : 61445-55-4)
- NDBA (CAS : 924-16-3)
- NMPA (CAS : 614-00-3)
- NDPA (CAS: 621-64-7)
Les limites de détection pour le dosage des nitrosamines varient entre 1 et 10 µk/kg selon la matrice et nitrosamine.
