Étude d'Extractibles et Relargables en laboratoire

La corrélation des données d’extractibles avec de potentiels relargables doit être faite avec prudence, car on ne trouve pas tous les relargables dans les études d’extractibles. Etant donné qu’une formulation de médicament peut altérer chimiquement des composés extractibles connus, il est possible de détecter des relargables qui n’ont pas été détectés par l’étude des extractibles.
De plus, des effets matrice de l’échantillon, des différences dans le système d’analyse, des changements dans la méthode d’essais, etc., limitent la possibilité de corrélations directes.

L’évaluation d’un matériau, de son bon vieillissement dans le temps, de la comptabilité entre des matériaux et objets (contenant de types polymère, métallique ou verre) entrant en contact avec son contenu (produit cosmétique, pharmaceutique, alimentaire, dispositif médical, …) constitue une préoccupation de premier ordre pour les industriels issus des domaines de l’agro-alimentaire, des cosmétiques et pharmaceutiques, et des dispositifs médicaux. L’impact d’une migration chimique du matériau (récipient, emballage, vaisselle, ustensile, implant, équipement …) en contact avec le produit (dispositifs médicaux, bulk, poudre, comprimé, liquide, le corps humain, …) peut être critique : pollution, non-conformité, réclamation, atteintes aux consommateurs/utilisateurs, …

 A titre d’exemple, la FDA a publié dès 1999 un Guidance for Industry : Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics dans lequel il est spécifié que :

"les composants du packaging doivent être constitués de matières qui ne relarguent pas de substances indésirables ou dangereuses pour le patient traité avec le produit.

En conséquence, les dossiers doivent contenir des essais d'extraction sur le packaging pour déterminer quels composants chimiques ou matières sont susceptibles de migrer dans le produit. Une étude de la toxicité de ces composants devra être menée".

En 2005, ce texte a été complété par un guideline européen issu de l'EMA : Guideline on plastic immediate packaging material qui précise que le but des essais d'extraction est d'identifier et de quantifier les additifs (antioxydants, plastifiants, catalyseurs…) qui peuvent être extraits par le contenu en contact avec son conditionnement, que ce produit soit liquide ou solide.

A la suite de cela, en 2006, le Product Quality Research Institute (PQRI) a effectué des recherches approfondies sur les produits inhalés ou administrés par voie nasale.

Ces études ont conduit à des recommandations : Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Product.

Ces recommandations servent maintenant de référence à la FDA, et au reste du monde pharmaceutique.

Ces études concernent essentiellement les éléments de packaging (blisters, bouteilles, seringues pré-remplies, valves doseuses, inhalateurs…), mais aussi ceux en contact avec le produit durant le procédé de fabrication (systèmes de filtration, tuyaux de transfert, matériel à usage unique, big bags…).

Les substances relarguées peuvent avoir une action soit sur le patient, par exemple une carcinogénicité démontrée (N-nitrosamines, hydrocarbures polyaromatiques…) ou sur la stabilité physico-chimique du médicament lui-même.

Les principaux défis concernent la conformité réglementaire, la variabilité des matériaux, et l’interprétation des résultats. Les industries pharmaceutique et médicale doivent respecter des normes strictes (USP, ISO 10993, ICH Q3D), ce qui impose des analyses approfondies et des validations rigoureuses. La complexité des matériaux modernes (multicouches, revêtements, polymères techniques) peut entraîner des comportements imprévisibles en termes de migration. Enfin, l’interprétation des données nécessite une expertise pointue pour distinguer les impuretés critiques des composés sans risque, tout en garantissant la sécurité du produit final.

Les extractibles sont les substances qui peuvent être extraites d’un matériau lorsqu’il est soumis à des solvants spécifiques dans des conditions contrôlées. Les relargables, quant à eux, sont les substances qui migrent réellement du matériau vers le produit fini dans des conditions normales d’utilisation. 

L’étude des relargables est plus représentative du risque réel pour l’utilisateur final.

Les dispositifs médicaux sont en contact direct avec des fluides biologiques, des médicaments ou des solutions injectables. Une étude E&L permet d’identifier les substances pouvant migrer et de vérifier leur innocuité. Cette analyse est essentielle pour répondre aux exigences de biocompatibilité, notamment définies par la norme ISO 10993-18.

Les matériaux concernés sont ceux en contact direct avec un produit sensible : plastiques, polymères, caoutchoucs, métaux, encres et adhésifs. Ces matériaux sont présents dans les emballages pharmaceutiques, les seringues, les tubulures, les poches de perfusion ou encore les implants médicaux.

La FDA ne possède pas de guideline spécifique dédiée aux E&L, mais elle aborde ces aspects dans plusieurs documents réglementaires, notamment pour les dispositifs médicaux (ISO 10993-18), les emballages pharmaceutiques et les systèmes d’administration de médicaments. L’agence recommande des études approfondies pour identifier les impuretés potentielles pouvant migrer dans les médicaments et évalue leur impact toxicologique en fonction des seuils de sécurité acceptables. Les attentes de la FDA s’alignent sur celles des pharmacopées américaines (USP <1663>, <1664>) et des recommandations internationales comme celles de l’ICH.

L’USP définit les exigences des extractibles et relargables (E&L) dans les matériaux en contact avec les produits pharmaceutiques à travers les chapitres USP <1663> et USP <1664>.

L’USP <1663> décrit les principes et méthodologies pour identifier les extractibles, c’est-à-dire les substances pouvant être extraites d’un matériau sous des conditions agressives. L’USP <1664> concerne les relargables, qui sont les composés effectivement migrés dans le produit fini dans des conditions normales d’utilisation.

Ces directives aident à garantir la sécurité des patients et la conformité réglementaire en caractérisant les impuretés potentielles pouvant affecter la stabilité et l’innocuité des médicaments.