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Etude d'Extractibles et Relargables (E&L), qu'en est-il ?
Bonjour, je m’appelle Barbara Beauvais et je suis Responsable du Département Organique à FILAB depuis maintenant 3 ans. Aujourd’hui j’avais envie de vous parler d’une analyse que nous pratiquons à FILAB et pour laquelle mon équipe et moi-même portons beaucoup d’intérêt : l’étude des Extratibles et Relargables sur dispositifs médicaux, produits pharmaceutiques ou bien cosmétiques.
Bonjour Barbara, en premier lieu, peux-tu nous dire en quoi consiste une étude d’extractible et relargables ?
Une étude d’Extractibles et Relargables sert à vérifier la compatibilité chimique d’un DM ou d’un packaging avec ses conditions d’utilisation ou avec la formule qu’il contient. Ce type d’étude répond donc à un double objectif. Le premier est de vérifier que le packaging ou le DM n’a pas de substance chimique dangereuse qui pourrait migrer vers la formule ou le milieu final du DM. Et le second vise quant à lui à vérifier que la formule, elle, n’abîme pas le packaging.
Plus précisément, pour mener une étude d’extractibles, on utilise un solvant qui pourrait simuler la formule contenue par le packaging (solvant gras, aqueux, polaire, apolaire…) ou simuler les conditions d’utilisation d’un DM (ex : eau NaCl, solvants polaires ou apolaires qui ne détériore pas le DM). Ensuite le simulant est mis en contact du produit dans des conditions définies de température et de temps. Les simulants sont analysés afin d’identifier et quantifier les molécules qui auraient migré vers le solvant.
Pour les relargables, on suit les molécules qui ont migré dans la formule directement, sans notion de simulant cette fois-ci et on les quantifie dans la formule finale.
Pourquoi réalise-t-on ce type d’étude (E&L) et à quel genre de matrice s’applique-t-elle ?
Pour la sécurité du consommateur final principalement !
Ces études peuvent s’appliquer aux dispositifs médicaux (DM), aux produits pharmaceutiques ou encore à la cosmétique (pour la partie réglementaire).
Concernant les matrices, ces études concernent les produits injectables stockés dans des poches, tout type de DM invasifs ou non, et toute formulation cosmétique ou pharmaceutique contenue dans un contenant comme par exemple un sirop.
Dans le cadre d’une étude d’extractibles et relargables, toutes les parties de l’emballage sont concernées. Par exemple, pour une poche de perfusion, ce n’est pas seulement la poche qui est analysée mais également la valve ou encore le système de fermeture.
La finalité de ce type d’étude est qu’un toxicologue puisse se prononcer sur la compatibilité chimique d’un DM ou d’un couple formule / packaging .
Existe-t-il des référentiels pour ces études d’E&L ? Quels sont-ils et que décrivent-ils ?
Oui, en effet, en matière d’extractibles et relargables différents référentiels existent en fonction de la matrice produit :
- Pour les dispositifs médicaux ce sont les normes NF EN ISO 10993-18 (évaluation des risques chimiques) et 10993-12 (préparation des échantillons et conditions de référence) qui régissent ces tests.
- En ce qui concerne la pharmaceutique ce sont l’USP 1663 et 1664, qui abordent les risques de lixiviation des matériaux d’emballages en contact avec les produits pharmaceutiques, le BPOG et la FDA qui réglementent ces études.
- En revanche, en ce qui concerne la cosmétique il n’existe pas de référentiel, dans la pratique on extrapole ceux de la pharmaceutique ou des DM.
Depuis peu les USP 661.1 et 661.2 qui visent à la conformité des emballages pharmaceutiques invitent sur la base d’une analyse de risque à conduire des analyses d’extractible et relargable selon les USP 1663 et USP 1664.
Les industries des dispositifs médicaux et de la pharmaceutique sont plus cadrées que celle de la cosmétique en terme de texte de référence. Contrairement à eux, l’industrie cosmétique peut s’appuyer sur les certificats des fournisseurs de packaging.
Concrètement, comment fait-on pour réaliser ce genre d’étude et quels sont les moyens techniques nécessaires ?
Ce genre d’étude est réalisé en plusieurs étapes.
- Dans le cadre des Extractibles, la première étape consiste à présélectionner 4 ou 5 solvants parmi lesquels on sélectionne le solvant ressemblant le plus à la formulation. L’objectif étant de sélectionner un solvant qui ressemble au contenu et qui ne détériore pas l’emballage ou le DM au risque de faire une extraction et non plus une migration.
- Une fois ce solvant identifié, en général on fait dans une deuxième étape une exhaustivité d’extraction pour définir les conditions de stockage dans un temps donné, ce qui va permettre de déterminer les conditions de stockage temps et température reproduisant les conditions d’utilisation du produit.
- Dans une troisième étape le simulant est analysé par Chromatographie pour identifier et quantifier les molécules organiques des plus volatiles au moins volatiles.
- En quatrième étape, les molécules inorganiques quant à elles sont analysées par ICP et Chromatographie ionique afin de quantifier les particules élémentaires.
Existe-t-il des accréditations en matière d’E&L ?
L’accréditation en la matière est l’accréditation 17025 délivrée par le COFRAC, accréditation que nous avons au laboratoire FILAB pour l’application des DM.
Quelles sont les autorités de contrôles ?
Il existe des organismes notifiés qui évaluent la conformité de ces analyses de biocompatibilité chimique des DM en vue de leur autorisation de mise sur le marché.
Pour les Etats-Unis c’est la FDA qui approuve et audite les tests d’Extractibles et Relargables en matière de dispositifs médicaux.
En ce qui concerne la France c’est la ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) qui s’en charge pour les DM et la répression des fraudes pour les cosmétiques.
Merci Barbara pour ces explications et pour ton retour d'expérience en la matière.
