Extractables and leachables (E&L) testing is a core regulatory requirement for the qualification of pharmaceutical packaging, medical devices, and manufacturing equipment.
The new ICH Q3E standard unifies and strengthens the international framework for these studies. FILAB supports you in the design, execution, and documentation of your E&L studies, in accordance with ICH Q3E, USP <1663> (extractables), and USP <1664> (leachables).
ICH Q3E: the new international framework for E&L
Published on August 1, 2025 and endorsed by the ICH Assembly at Step 2b, ICH Q3E (Guideline for Extractables and Leachables) is the first major international harmonization on this topic. It is currently open for public consultation until December 18, 2025. Its final adoption (Step 4) is expected in the coming months.
ICH Q3E builds on the ICH guidelines on impurities (Q3A (drug substances), Q3B (drug products), Q3C (residual solvents), Q3D (elemental impurities), M7 (mutagenic impurities)) and follows the ICH Q9 quality risk management principles. It covers new and approved drug products, including cell and gene therapy products, as well as drug-device combination products.
This framework provides a holistic, risk-based approach for identifying, assessing, and controlling leachable impurities throughout the product lifecycle, from development through post-approval management.
Extractables and leachables: what are they?
These two terms refer to families of chemical impurities associated with materials in contact with the medicinal product:
Term | Definition | Source | Study conditions |
Extractables | Chemical entities extracted from a material under controlled laboratory conditions | Packaging components, devices, manufacturing equipment | Exaggerated conditions (solvents, temperatures, prolonged contact times) — worst case |
Leachables | Chemical entities that actually migrate into the medicinal product under normal manufacturing and storage conditions | Same sources as extractables | Real manufacturing and storage conditions — product shelf life |
Extractables are potential leachables: they generally represent a superset of which leachables are a subgroup. The concentration of a leachable is typically lower than that of the corresponding extractable identified in a well-conducted study. Establishing an extractables/leachables (E&L) correlation is a key requirement of ICH Q3E.
Does your dossier require E&L studies compliant with ICH Q3E?
Our experts design your study plan and support you through to the final report.
FILAB services for your E&L studies
FILAB offers comprehensive support for your extractables and leachables studies, from defining the study strategy through to producing the COFRAC-accredited report that can be used in your regulatory dossier.
Nos experts vous accompagnent dans la définition de votre approche E&L basée sur le risque, conformément aux principes de l'ICH Q3E. Nous analysons la matrice de risque propre à votre produit (type de formulation, voie d'administration, durée de traitement, nature des matériaux) et vous proposons un plan d'étude adapté et proportionné, documentable dans votre CTD.
FILAB réalise le profil d'extractibles complet de vos composants (emballage primaire, dispositifs de délivrance, équipements de fabrication) par une combinaison de techniques analytiques complémentaires : GC-MS et GC-MS/MS pour les composés volatils et semi-volatils, LC-MS/MS (UHPLC couplé à la spectrométrie de masse haute résolution) pour les composés non volatils et de masse moléculaire élevée, et ICP-MS pour les extractibles élémentaires. Les conditions d'extraction sont définies en worst-case par rapport à la formulation (solvants polaires et apolaires, pH extrêmes, températures et durées représentatives).
Pour les formes pharmaceutiques à risque significatif (injectables, inhalés, ophtalmiques, formes à libération modifiée), FILAB met en œuvre des études de leachables sur le médicament fini dans son emballage commercial. Les procédures analytiques ciblées sont développées et validées selon les exigences ICH (LOD, LOQ, linéarité, exactitude, répétabilité). Un screening non ciblé (GC-MS, LC-HRMS) est systématiquement associé pour détecter tout leachable inattendu ou produit d'interaction.
En cas d'impossibilité technique de réaliser une étude sur produit fini (interférences de matrice, grands volumes parentéraux, AET challengeant), FILAB peut mettre en œuvre une étude simulée avec un solvant représentatif de la propension au leaching de votre formulation, dans des conditions accélérées documentées et scientifiquement justifiées.
FILAB peut vous accompagner dans l'évaluation toxicologique des substances identifiées au-dessus de l'AET : classification (Classes 1, 2, 3 selon l'ICH Q3E), calcul des PDE et des marges d'exposition, évaluation du potentiel mutagène (principes ICH M7), et prise en compte des considérations spécifiques à la voie d'administration (ophtalmique, intrathécale, dermique) et aux populations particulières (pédiatrique, oncologie ICH S9).
Nos rapports d'analyses sont structurés pour une intégration directe dans le module 3.2.P.7 de votre CTD. Nous pouvons également vous accompagner dans la rédaction de la section E&L de votre dossier et dans la préparation des réponses aux questions d'agences (FDA, EMA, ANSM) portant sur vos études extractibles et leachables.
Technical methods used for ICH Q3E analysis
- the GC-MS, HPLC, or UHPLC/MS/MS for the detection, identification, and quantification of organic compounds present in solvents, UV stabilizers, antioxidants, colorants, inks, detergent residues, sterilization residues, polymer residues… that have been extracted and/or leached from the material by a standardized simulant
- the ICP-AES and ICP-MS particularly suitable for mineral or metallic contaminants or additives, such as heavy metals, mineral or metallic fillers, colorants…
- microscopy SEM-EDX, a true rapid and versatile diagnostic tool for assessing the surface condition of the material after aging, observing particles, deposits…
Why entrust your E&L studies to FILAB?
- COFRAC ISO 17025 accreditation and GMP environment
Guarantees our technical expertise, the traceability of our measurements, and the admissibility of our analytical results before French and European regulatory authorities, as well as the U.S. FDA. - Comprehensive multi-technique analytical platform
- Mastery of regulatory thresholds (AET, SCT…).
- Structured reports for your regulatory submissions
Each FILAB report is structured for direct integration into your submissions: Module 3 CTD, IMPD, STED, BER, 510(k) or PMA dossier. Our deliverables include detailed operating conditions, annotated chromatograms, identification/quantification tables, and toxicological assessment of the detected compounds.
For the pharmaceutical sector, the FILAB laboratory follows the ICH Q3E guideline.
- Identification of extractables according to USP <1663>
- Identification of leachables according to USP <1664>
- Extractables & Leachables analysis according to BPOG (Good Operating Practices)
- Plastic packaging analysis according to USP <665> and USP <1665>
- Analysis of plastic material components according to USP <661.1>
- Packaging analysis and verification: interactions with the drug according to USP <661.2>
Our other ICH services
ICH Q3D and ICH Q3E: two complementary frameworks mastered by FILAB
ICH Q3E: Extractables and Leachables
This guideline was created to manage substances that may migrate from direct contact materials (such as vials, stoppers, syringes) into the medicine itself. These substances are generally organic compounds that degrade or are released from the packaging material.
ICH Q3D: Elemental impurities
FAQ
L'analyse d'extractibles et relargables est un processus d'évaluation et de contrôle de la migration de substances chimiques des matériaux d'emballage ou de fabrication vers un produit pharmaceutique. L'objectif est de garantir que ces substances, même à l'état de traces, ne compromettent pas la sécurité, la qualité ou l'efficacité du médicament.
Les Extractibles sont des composés qui peuvent être extraits d'un matériau dans des conditions de laboratoire extrêmes, c'est-à-dire en utilisant des solvants agressifs et des températures élevées. L'analyse des extractibles vise à identifier le plus grand nombre possible de substances chimiques qui composent un matériau.
Les Relargables sont les composés qui migrent réellement du matériau vers le produit fini dans des conditions d'utilisation et de stockage normales. Les relargables sont généralement un sous-ensemble des extractibles.
L'ICH Q3E est une ligne directrice qui harmonise les exigences réglementaires à l'échelle mondiale (Europe, États-Unis, Japon, etc.) pour les études E&L. Son importance est capitale pour l'industrie pharmaceutique car elle :
Assure la sécurité des patients en limitant l'exposition aux contaminants.
Simplifie le processus de soumission de nouveaux médicaments en fournissant un cadre unique pour les études de sécurité.
- Evite de devoir répéter les analyses pour chaque région du monde.
Tous les médicaments finis dont le conditionnement primaire ou les équipements de fabrication sont susceptibles de libérer des substances chimiques. Le niveau d'exigence est proportionnel au risque : très élevé pour les injectables IV, intrathécaux, ophtalmiques et les inhalés, modéré pour les topiques et les formes orales liquides, plus limité pour les formes orales solides et les topiques aqueux conformes aux réglementations food-contact. Les produits de thérapie cellulaire et génique et les produits combinés médicament-dispositif sont explicitement inclus dans le scope de l'ICH Q3E.
L'ICH Q3E précise les exigences de documentation à inclure dans les dossiers d'enregistrement (CTD, module 3.2.P.7). Le dossier E&L doit comprendre :
- La justification des conditions et méthodes des études d'extractibles (solvants, températures, durées, ratio surface/volume, méthodes analytiques et leur qualification)
- L'ensemble des rapports d'études, avec tous les pics au-dessus de l'AET identifiés et quantifiés (nom chimique, structure, numéro CAS si disponible, niveau observé)
- L'évaluation de sécurité des substances au-dessus de l'AET
- La corrélation E&L établie et documentée
- La stratégie de contrôle mise en place (contrôles fournisseurs, critères d'acceptation des composants, plan d'échantillonnage)
- La démonstration de l'efficacité des mesures de mitigation éventuellement implémentées
La gestion du cycle de vie est également couverte par l'ICH Q3E : tout changement susceptible d'impacter le profil de leachables — modification de formulation, changement de fournisseur de composant, évolution du procédé de fabrication, nouveau schéma posologique, changement de population de patients — doit déclencher une réévaluation documentée.
L'AET (Analytical Evaluation Threshold) est le seuil de concentration au-dessus duquel les extractibles et leachables doivent être identifiés, quantifiés et soumis à évaluation toxicologique. Il est calculé en divisant le SCT (Safety Concern Threshold, seuil de préoccupation toxicologique généralement de 1,5 µg/jour pour les composés organiques) par le facteur d'incertitude analytique (UF), lui-même déterminé par la qualification de la méthode analytique. L'AET est donc spécifique à chaque étude, chaque produit et chaque technique analytique.
Pas nécessairement. L'ICH Q3E adopte une approche fondée sur le risque : pour les produits à faible risque (solides oraux, topiques aqueux conformes aux réglementations food-contact), une approche allégée basée sur les connaissances préalables et les données d'extractibles peut suffire. En revanche, pour les injectables, les inhalés et les formes à risque élevé, une étude de leachables sur produit fini est généralement attendue. Des alternatives (étude simulée, dossier abrégé) sont possibles avec justification et, le cas échéant, consultation préalable de l'autorité réglementaire.
